醫療器材臨床試驗的研究者手冊(IB)內容簡介 （六之六）

（見前篇）

附錄A：檢查表

(參見MDCG 2024-5, appendix A.)

MDR 附錄 XV 第 II 章中的要求與臨床研究提交文件化檔案的交互對照表

在提交研究者手冊(IB)之前，贊助者可以利用附錄A的檢查表，以確保研究者手冊(IB)符合MDR第 70條對申請進行查證的最低要求。如果使用該檢查表，應與研究者手冊(IB)一起包括在申請文件中，以便主管機關核對查證。

MDR 附錄 XV 第 II 章中的要求與臨床研究提交文件化檔案的交互對照表
要求		要求內容說明	提交檔案內的文件位置
Annex XV	2.1	器材的識別和描述	文件	頁數
Chapter II (2):
調查人員 手冊 （在IB手冊內的資訊或附加單獨的文件，並提供匯整摘要）.	2.1	器材識別	文件	頁數
	2.1	預期目的之有關資訊	文件	頁數
	2.1	風險分類及適用分類規則 MDR 附錄八	文件	頁數
	2.1	器材設計	文件	頁數
	2.1	器材製造	文件	頁數

MDR 附錄 XV 第 II 章中的要求與臨床研究提交文件化檔案的交互對照表
要求		要求內容說明	提交檔案內的文件位置
如果是附加文件、清楚地列入IB手冊的參考文件，並提供該文件）
	2.1	參考前幾代和類似的器材。	文件	頁數
	2.2	製造商關於安裝、維護、維持衛生標準和使用的說明，包括儲存和處置要求	文件	頁數
			文件
	2.2	標籤上需要呈現的資訊	文件	頁數
	2.2	伴隨器材提供的使用說明。	文件	頁數
	2.2	與所需任何相關訓練相關的資訊。	文件	頁數

MDR 附錄 XV 第 II 章中的要求與臨床研究提交文件化檔案的交互對照表
要求		要求內容說明	提交檔案內的文件位置
	2.3	基於臨床前測試和實驗資料（如適用）進行臨床前評估; 設計內計算、體外試驗、離體試驗、動物試驗、機械測試、電氣測試、可靠性測試、滅菌確證、軟體查證和確證、性能試驗、生物相容性和生物安全性評估. 臨床前/非臨床資料的總結和評估	文件	頁數
	2.4	現有臨床資料，特別是與安全性、性能和臨床受益相關的現有文獻或其他臨床資料	文件	頁數
	2.5	收益風險分析與風險管理總結	文件	頁數
	2.5	有關已知或可預見的風險、任何不良副作用、禁忌症和警告的資訊	文件	頁數

MDR 附錄 XV 第 II 章中的要求與臨床研究提交文件化檔案的交互對照表
要求		要求內容說明	提交檔案內的文件位置
	2.6	如果器材包含： 藥用物質 有關該物質的詳細資訊，以及與該物質相關的風險管理，以及加入此類成分與器材的臨床受益和安全性相關的附加值的證據	文件	頁數
	2.6	如果器材包含： 人血/血漿或衍生物 有關該物質的詳細資訊，以及與該物質相關的風險管理，以及加入此類成分與器材的臨床受益和安全性相關的附加值的證據	文件	頁數
	2.6	如果器材包含： 人體或動物源（或其衍生物）的去活性組織或細胞 有關組織/細胞及其衍生物的詳細資訊，以及與組織、細胞或其衍生物相關的風險管理，以及加入此類成分與器材的臨床受益和安全性相關的附加價值的證據	文件	頁數
	2.7	滿足共通安全和性能要求 （GSPR） 的清單。 一份清單，詳述附錄一所載的相關共通安全及性能要求的全部或部分符合情況，包括所採用的標準和性能要求，以及滿足相關共通安全及性能要求的解決方案的說明，前提是這些標準和通用規格和性能要求尚未或僅部分滿足或缺乏。	文件	頁數
	2.8	臨床研究過程中使用的臨床程序和診斷測試的詳細描述，特別是有關任何偏離正常臨床實務的資訊.	文件	頁數

（本篇竟）

醫療器材臨床試驗的研究者手冊(IB)內容簡介 （六之五）

（見前篇）

2.6 含有藥用物質或使用人體或動物源（或其衍生物）的去活性組織或細胞製造的器材（包括有關藥物或組織、細胞或其衍生物的詳細資訊）（續）

共通要求事項：

對於藥用物質，須明確指出化學名稱、化學和結構式。

如果器材中包含藥用產品，則可能與參考已在歐盟獲得上市許可（例如將藥用產品放入市場的授權編號）有關。此外，可以為藥用產品提供的一般資訊是藥用產品的名稱。即通用名稱，即國際非專有名稱 （international non-proprietary name, INN） 和商標；定性和定量組成成份；藥物形式（例如：片劑、膠囊、乳膏、軟膏、注射液等）。

然後應總結該物質的主要物理、化學、藥物、毒理學和藥代動力學特性以及可用的臨床資料。不僅需要詳細說明活性物質本身的安全性、品質和有效性，還需要詳細說明該物質與器材中使用的材料和/或其他物質之間可能的相互作用。提請注意，在相關情況下，該物質的藥效學、藥代動力學、毒性和局部耐受性可能需要在臨床前評估期間具體處理，並應在上述的《臨床前評估》之相關小節中得以涵蓋。

佐證說明包含與器材的預期臨床用途和臨床受益相關的藥物、人類血液或血漿衍生物、人類或動物來源的去活性組織或細胞（或其衍生物）的合理性。如已就人類或動物來源之物質、組織或細胞或其衍生物之品質及安全性出具科學意見書(參見MDR附錄IX第5.2, 5.3及5.4項)，應將該等意見彙編並參照於研究者手冊 (IB)，並應檢附科學意見書副本，並向主管機關提出申請。

品質要求事項：

建議資助者以另一份文件提供主管機關評鑑所需品質面向的詳細資訊，例如：出於商業機密或可讀性原因，並在研究者手冊 (IB)中提供與調查人員相關的摘要。

進一步建議資助者查閱EMA關於研究性藥用產品檔案的指引文件（參見EMA 臨床試驗中有關試驗性藥品的化學和藥用產品品質文件要求的指引文件、生物 IMP 品質指引文件），該指引提供有關與所加入的藥用物質、人類血液或血漿衍生物、人類或動物來源的去活性組織或細胞（或其衍生物）相關的品質文件的預期內容和結構的資訊。預計將應用 EudraLex - 第 4 卷 - 良好生產規範 （GMP） 指引的相關方面。

• 應說明藥用物質（即使該等物質可能未曾視為藥用物質的情況，即人類血液或血漿衍生物、人類或動物來源的非活組織或細胞或其衍生物相關者，亦須比照處理。）的製造商，並查證是否符合歐盟 GMP 或相關品質系統。如果有的話，研究者手冊 (IB)中應參考 GMP 證書、生產許可或類似文件，並附上副本，在向主管機關提交的申請中列為附錄。應註明最後一次現場檢查的日期。
• 對製造過程的足夠詳細的描述，以便評鑑有關雜質等的規格。
• 應提供藥用物質的規格以及所用分析方法的描述及其適用性的查證（除非係採用《歐洲藥典 Ph Eur》方法）。應提供批次分析的結果。
• 應描述用於儲存的容器/封裝系統。
• 應提出貨架保存期和儲存條件，並得到穩定性資料的支持。
• 對於化學類的藥用物質，可以參考歐洲藥用產品品質局 （European Directorate for the Quality of Medicines, EDQM） 頒發的歐洲藥典專著適用性證書或活性物質主文件 （Active Substance Master File, ASMF）（參見 CHMP/CVMP guideline on active substance master file procedure 活性物質主文件程序指引. ）。提請注意，當參考歐洲藥典 （CEP） 專著的 EDQM 適用性證書時，該證書應包含在申請中。如果器材製造商參考了該項物質製造商的文件，則需要一份（允許）訪問函。
• 如果沒有適用性證書或 ASMF，則需要提供該物質的完整文件。提請注意，對於生物來源的物質，參考適用性證書或 ASMF尚非充分證據而未能接受。

器材含有藥用物質時須提供的資訊

研究者手冊 (IB)需要包含足夠的資訊，以便在藥物被納入器材後評估其品質。

摻和過程（包括滅菌過程）可能會影響藥用產品的品質。如果該物質在過程中受到化學性變更，與賦形劑和/或溶劑混合，則須對該特性加以描述，即使最終器材中不存在所使用的賦形劑或溶劑。仍須提供有關賦形劑的品質和用途的資訊。必須提供最終器材的完整組成成份。

須提供查證最終器材中藥用物質的數量/活性和釋放的方法，並應提供這些試驗的資料。

器材含有藥用物質時須提供在最終研究器材上的資訊

此處係指器材含有藥物、人類血液或血漿衍生物、人類或動物來源的非活組織或細胞，或其衍生物。

• 須寫出製造商並符合歐盟 GMP，或得供查證是否具備相關品質系統 （ISO）。須註明最後一次現場檢查的日期。
• 須提供研究器材的完整組成。
• 製造過程的詳細描述，包括有關滅菌過程、製程控制以及所有原材料和中間體控制的詳細資訊。
• 研究器材的規格以及所用分析方法的描述（除非係採用《歐洲藥典 Ph Eur》方法）。須提供批次分析的結果。
• 須說明所使用的容器/封閉系統。

須提出貨架儲存期和儲存條件，並得到穩定性資料為支持佐證。

對起始材料、中間體或生物來源物質的具體要求

• 須提供有關起始材料收集和控制的資訊
• 有關製造過程的資訊須包括與去活性病毒和細菌污染相關的詳細資訊（使用的試劑、時間、溫度、pH 值、輻照劑量等）。
• 組織、細胞和血液須分別遵循歐盟組織指令 （2004/23/EC） 和歐盟血液指令 2002/98/EC

不定因子的特定要求

• 須提供 TSE 聲明，確認符合 EN ISO 22442-3：2007(參見 ISO 22442-3：2007) 和 TSE 指引 EMA/410/0153。
• 須提供符合 EN ISO 22442-1：2015(參見ISO 22442-1：2020) 和 Ph Eur 5.1.7 病毒安全性的病毒風險評鑑。風險評鑑還須包括有關製造過程祛除病毒污染的能力之相關資訊。

人血漿物質所需的附加資訊

• 須提供符合 EMA 指引 EMA/CHMP/BWP/706271/2010 血漿衍生藥用產品指引的資訊。
• 有關血漿衍生產品/物質供應商與器材製造商之間已簽訂的合約的資訊，以確保從捐贈來源到器材的可追溯性至少保持 30 年，並且如果在特殊情況下，將通知醫療器材製造商和主管機關： 收集後的資訊將導致有關產品的對應措施（參見《血漿衍生藥用產品指引》）。
• 如果在歐盟國家/地區獲得許可的產品用於製造器材，請說明是哪種產品、授權國家/地區，並包括有關用於相關藥用產品的人體血漿是否受 EMA驗證的血漿主檔案（Plasma Master File, PMF）涵蓋的資訊。

動物源性物質

須說明收集該物質的來源國，配合有關動物健康狀況的資訊。

2.7. 滿足一般安全和性能要求

根據MDR附錄XV第二章第2.7節，研究者手冊 (IB)須包括一份清單，詳述MDR附錄一所載相關《共通安全及性能要求GSPR》的履行情況，包括全部或部分所採用的標準和任何通用規格(common specifications, CS, , 參見MDR第2(71)項)，以及履行相關《共通安全及性能要求》的解決方案的陳述， 若當該等標準和通用規格尚未或僅部分滿足或缺乏部份內容。

研究者手冊 (IB)須扼要指出哪些 GSPR 適用於研究器材，以及任何表明不適用的某些 GSPR 項目的理由。此外，須明確指出哪些 GSPR 已經通過客觀證據得到處理，哪些 GSPR 將在擬議的研究中得到處理。可以參考相關的 GSPR 支持性文件。

上述扼要須指出處理每個適用的 GSPR 的方法（例如標準、CS、內部程序）和相應的證據，例如：列出報告。僅列出標準編號是不夠的，或是列出預計將放入報告的檔案是不夠的，如：風險管理檔案。列出尚未可獲得的報告標題也不合適。因此，GSPR 文件應包含符合性的前瞻性和回顧性摘要，並清楚地顯示已經完成評估的證據。

對於尚未滿足但將納入調查範圍的 GSPR，請清楚地予以識別，並說明如何採取一切預防措施來保護受試者和其他使用者的健康和安全。

如果某些 GSPR 與研究器材無關，則應註明並扼要說明理由。

以上所有資訊最好以 GSPR、標準、通用規格和科學建議清單的格式呈現，這些清單可以作為 MDCG 2021-8 指引《臨床研究申請/通知文件》的附錄找到。該清單模板有兩個部分：A 部分，其中可以列出標準、通用規格和科學建議，並標明符合性程度。B 部分是一個矩陣，用於記錄 GSPR 的履行情況，參考應用的標準或通用規格，以及符合性證據、文件和出現偏差時的理由/評論。如果記錄符合特定要求是當前臨床研究的目的，則應在矩陣中明確註明。

如果在臨床研究中研究了帶有 CE 標誌的器材，則須通過提供製造商簽發的歐盟符合性聲明（參見MDR第19條及附錄IV）和公告機構 （參見MDR第56條及附錄XII）簽發的證書（如果適用，取決於器材分類等級），以供確認器材CE 標誌所涵蓋的預期目的是否滿足了 GSPR適用的全部要求。

2.8 程序

臨床調查研究者手冊(IB)需要包含的完整程序內容概述如下。

根據MDR附錄XV第二章第2.8節，研究者手冊 (IB)須詳細描述臨床研究過程中所使用的臨床程序和診斷測試，特別是有關任何偏離正常臨床實務的資訊。

所有涉及的程序都可能衝擊臨床研究的整體風險評鑑，資助者需要確保與計劃使用研究器材相關的風險已包含在風險評鑑中。

如果研究器材的使用偏離了正常的臨床實務，則應予以強調該狀況。提請注意，在本節中描述什麼是正常的臨床實務係屬最為合適。

明確指出與研究器材結合使用的任何其他器材或藥用產品，並評論其法規符合狀況。有必要描述此類組合的任何潛在新風險以及如何管理該等風險。此外，有必要確保調查中計劃的組合使用不會衝擊其他器材或醫藥產品的法規符合狀況。

（未完，見續篇）

醫療器材臨床試驗的研究者手冊(IB)內容簡介 （六之四）

（見前篇）

2.3 臨床前評估：（續）

包裝的確效：

包裝系統需要針對無菌和非無菌設備進行確證。描述如何確證包裝的能力，以確保器材保持其完整性，並在適用的情況下保持無菌性，同時考慮其配銷和儲存（由製造商指定）的過程與各種環境作用所施加在器材包裝的影響。

在無菌包裝的情況下，確證包裝保持無菌的能力相當重要。對於包裝的其他情況，例如：機械和熱穩定性，也可能需要做成包裝確證過程及結果。

動物實驗：

若適用時，請包括已進行的所有體內動物試驗的摘要（僅列出外部參考文件並不足夠）。每個摘要都應包括有關進行試驗的實驗室的資訊，以及研究設計選擇的事項，包括：

• 使用的物種，品種
• 每組動物數量
• 動物年齡
• 良好實驗室實務(GLP) 狀態（如果不是 GLP，則應佐證說明如何滿足此項條件）
• 所用器材的版本
• 挑選或未具備對照器材，並給出佐證說明
• 曝露時間
• 採用標準（如果有的話）
• 結果
• 結果評估

須提供製造商執行分析的整體概述。須提出驗收準則、結果、任何偏差和結論。任何值得注意的發現都須要提及並討論之。

對於非 GLP 的研究，研究報告（可能由主管機關要求）應符合 ARRIVE 指引 （第2013年版） 或同等內容（在可能的範圍內）。

除研究者手冊(IB)提供的摘要外，建議委託者將臨床前動物試驗中參考的完整研究報告提交給主管機關。

2.4 現有臨床資料

根據MDR附錄XV第二章第2.4節，研究者手冊(IB)須包括現有的臨床資料，特別是以下資料：

• 來自與器材和/或實質相等或類似器材的安全性、性能、對患者的臨床受益之處、設計特徵和預期目的相關的直接相關科學文獻。
• 與同一製造商的同等或類似器材的安全性、性能、對患者的臨床受益之處、設計特徵和預期目的相關的其他相關臨床資料，包括上市期間、對性能、臨床受益之處。與安全相關問題的檢討改進、以及採取的任何矯正措施。

若適用時，須提供正在進行和已完成的研究器材臨床研究的匯整概述。建議以表格形式呈現臨床研究資訊，包括受試者數量、使用適應症、終結點等。此外，提供有關具有相似特性的器材之該等資訊，以及與其他使用時對治適應症相關的研究器材之臨床研究的資訊，可能屬於相關的內容而須一併提供。如果宣稱與前幾代器材或基於相同技術的競爭對手器材具有相等效果，則須根據 MDR 附錄 XIV 第 3 節和 《MDCG 2020-5 臨床評估—實質相等性—製造商和公告機構指引》之內容，採取必要措施展現實質相等性的情形。

匯整概述須提供有關先前臨床研究的充分和清晰的資訊，包括地點/研究中心、安全性和性能結果，以及對器材不良反應、嚴重不良事件 （SAE） 以及研究器材的任何修改或召回歷史的分析。

如果臨床研究採用分階段方式進行，並且研究擴展到初始階段未涉及的其他地點，建議在必要時檢討和更新研究者手冊(IB)，對當前狀態進行總結或執行期中分析，討論任何值得注意的資訊，例如嚴重不良事件 （SAE）。確保期中分析基於乾淨（未受到偏差影響）的資料。

對於在預期用途之外進行評估的帶有 CE 標誌的器材，以及存在前幾代上市器材的情況，請提供 第II至第III 類器材的最新定期安全更新報告 （PSUR） 或第 I 類器材的上市後監督報告 （PMSR） 的摘要敘述。

若適用時，須描述對器材的任何酌情使用，並提供有關使用範圍和任何相關發現（如果有）的資訊。

註：某種情況下，可能須擴大器材的可觸及性，在臨床上稱之為《酌情使用compassionate use》， 是當患有嚴重或立即危及生命的疾病或病症的患者，在沒有可比擬或令人滿意的替代療法選擇的情況下，獲得處於研究中的醫療產品（藥物、生物製劑或醫療器材）進行臨床試驗範圍之外予以治療的潛在方式。

2.5 臨床研究器材的風險管理

根據MDR附錄XV第二章第2.5節，研究者手冊(IB)須包括受益—風險分析和風險管理的綜合摘要，包括有關已知或可預見的風險、任何不良副作用、禁忌症和警告的資訊。

對 CE 標誌器材進行臨床研究的申請者在獲得 CE 標誌的預期目的之外進行研究，需要確保使用差異（例如不同的持續時間、地點、用戶或患者群體）以及由此產生的任何新風險已在風險管理中得到適當解決，並在研究者手冊(IB)中加以描述。著重描述風險管理過程，包括描述風險分析、風險評估和風險控制/緩解（最後一部分包括受益—風險分析）。亦須描述用於分配傷害的概率和嚴重程度的等級，以及使用的風險可接受性準則（換句話說：什麼情況下，器材的受益大於風險？）

更多有關風險管理在醫療器材中應用的資訊，請參閱 ISO 14971：2019 和 ISO/TC 24971：2020，以及 ISO 14155：2020 附錄 H關於 ISO 14971 在臨床研究中的應用。

註：

• 參見《醫療器材風險管理邁步走》介紹ISO 14971。
• 參見《醫療器材風險管理—通用篇》介紹ISO/TC 24971。

主管機關得要求提供風險分析表、風險管理計畫及/或風險管理報告，以及特定試驗之實際資料及評估結果。如果研究者手冊(IB) 引用上述這些文件，則研究者手冊(IB)應提供引用該等文件中實際產生關聯興趣的部分。

風險分析類型的一些示例：

• HAZOP：危險性和可操作性研究（見另文介紹：《醫療器材風險管理—技術篇》）
• FMEA：故障模式和影響分析（見另文介紹：《運用FMEA做醫療器材風險管理，對嗎？》）
• FTA：故障樹分析（見另文介紹：《醫療器材風險管理—技術篇》）
• （過程的）程序分析

註：參見IEC 60812:2006 關於FMEA的日本工業規格（JIS）C 5750-4-3:2011 FMEA翻譯的網頁版。

上述風險管理方法和技術通常應結合使用，以便識別和管理所有合理可預見的風險。

詳細說明使用哪些資訊以估計風險。例如：已發佈的有關類似器材、專家評鑑、試驗或模擬的標準或文獻。

描述用於機率和嚴重性估計的矩陣維度有很大作用。例如：是 3 × 3、4× 5、或5 × 5 的風險矩陣嗎？提請注意，具有五個以上層級的矩陣可能需要大量資料，才能區分各個層級，並避免各層級之間重疊。須記錄選擇矩陣的基本原理，及用以評定結果的分數。還需要注意的是，僅只有三行或列的矩陣可能尚不夠準確，無法依此做出適當的決策。做成的矩陣不需要行列平衡。例如：4 × 5 矩陣可能適用於特定的應用領域。對於 1：10、1：100 等概率水準，可以使用在估算階段。惟須根據與係稱器材、其預期使用和使用者等各個相關內容來選擇嚴重性等級。

須採取風險控制措施，盡可能降低已識別的風險。風險控制措施通常按優先順序分為三大類：

• 透過安全設計和製造，消除與/或降低風險，例如：透過臨床前測試和臨床前評估識別風險，並在臨床研究之前更改設計或製造方式；在臨床研究申請開始之前完成實驗檯測試、臨床前評估以及設計查證和確證；設計根據相關國際標準、共識指引文件和良好臨床實務進行的臨床研究；僅在專門的臨床地點進行研究，研究人員符合特定的專家準則。
• 保護措施，例如，器材的實際保護措施；在臨床研究的背景下，分階段入組和臨時預先指定的受試者安全評估、預先設定的停止規則、具有更有利的受益—風險狀況的侷限型研究人群、獨立研究監督（例如：資料監測委員會、臨床事件委員會）、頻繁和準確地報告和調查 SAE 和器材缺陷 （device deficiencies, DDs, 參見MDR第2(59)項）， 準確記錄 AE/SAE/DD，包括：時間和臨床背景、以及對所提供的任何醫療干預措施和相關結果的描述。
• 安全資訊和剩餘風險的溝通，例如：透過患者資訊表；對研究人員進行有關剩餘風險的訓練；在標籤、使用說明和研究者手冊(IB)中提供警告、注意事項和禁忌症：優化各個研究站點間的溝通，以便快速溝通並通知研究站點任何新出現的風險；與倫理委員會（ethics committee, 參見MDR第2(56)項）和主管機關溝通安全資料和剩餘風險，以確定是否需要採取任何額外的受試者保護措施。

請在研究者手冊(IB)提供任何已識別的剩餘風險（residual risks）的資料，包括對這些剩餘風險的受益—風險分析。請提供研究器材的警告、預防措施和禁忌症清單。

預期的嚴重不良事件 （SAE） 和嚴重的器材不良反應 （SADE）

根據組織內部風險管理文件，贊助者應評鑑嚴重不良事件（SAE）和嚴重器材不良反應（SADE）的預期發生頻率。該評鑑的結果允宜以表格形式呈現在 研究者手冊(IB) 中。下表是要包含的事件的建議特性示例。

註：SADE：Serious Adverse Device Effects嚴重的器材不良反應。

預期的 SAE/SADE	與設備或程序相關	發生機率	參考（這些數字的基礎）

此等表格將幫助贊助者履行其有關器材風險評鑑和相關程序的責任。亦可用於主管機關在研究進行期間評估臨床研究和安全受益—風險情況的繼續追蹤後果。當使用相同的來源時，若贊助者和主管機關之間認知狀況差異時，可以降低風險。

在 SAE 報告的安全性分析中，上述表格將有助於確定臨床研究的受益—風險比率是否因通報的 SAE/SADE 而發生變化。當報告SAE/SADE 時，可以將其與表格進行比較，以確定它是否被列在預期的 SAE/SADE 中，並且可以將 SAE/SADE 的觀察/報告頻率與預期/先前報告的頻率進行比較。

提醒贊助者，如果出現可能嚴重影響受試者的安全、健康或權利、或影響臨床研究產生的臨床資料的穩健性或可靠性的新資料，應在一星期內通知正在進行臨床研究的歐盟成員國（參見MDR第75條）。新資料需要反映在向主管機關發出重大修改通知時所附上的更新文件。在進行臨床研究期間更新研究者手冊 (IB)時，贊助者應使用最新資訊（包括正在進行的臨床研究產生的安全報告）修改表格內容。

進一步鼓勵贊助者將預期 SAE 表格中的資訊鏈接到 IMDRF 代碼（參見IMDRF的指引文件），該代碼將在未來的歐洲醫療器材資料庫 （EUDAMED）中使用，並且已經在製造商事件報告 （MIR，及問題與說明指引）中予以採用。此舉得以支援器材產業界各個社群 （包括：製造商、主管機關、公告機構） 全面了解器材在整個生命週期中的安全性。

2.6 含有藥用物質或使用人體或動物源（或其衍生物）的去活性組織或細胞製造的器材（包括有關藥物或組織、細胞或其衍生物的詳細資訊）

根據MDR附錄XV第二章第2.6節，研究者手冊 (IB)應包括有關藥物或組織、細胞或其衍生物的詳細資訊，以及有關物質或組織、細胞或其衍生物是否遵守相關一般安全和性能要求以及具體風險管理的資訊， 以及納入此類成分與器材的臨床受益和/或安全性相關的附加價值的證據。

請注意，應使用指令 2001/83/EC 附錄 I 中規定的方法查證該等物質的品質、安全性和有用性，因為若是單獨使用該等物質，將被視為該指令第 1(2)點所指的藥用產品（參見MDR附錄一第12.1節）。

對於未經更改但在預期目的之外使用的帶有 CE 標誌的器材，公告機構在符合評鑑期間可以考慮適當對應下述之品質面向，並且提交的證據可以相應地採用之。

（未完，見續篇）

醫療器材臨床試驗的研究者手冊(IB)內容簡介 （六之三）

（見前篇）

2.3 臨床前評估：（續）

共通安全和性能要求 （GSPR）：

（參見MDR附錄一共通安全和性能要求）MDR條例要求研究器材仍須符合適用的MDR附錄一共通安全和性能要求（GSPR），包括哪些 GSPR 適用於研究器材的概述，以及任何不適用的 GSPR 的簡要理由；除了該等要求外，臨床試驗研究尚須涵蓋的要求，此下亦須採取一切防範措施以保護受試者的健康和安全。此處包括在適當的情況下進行技術和生物安全測試和臨床前評估，以及職業安全和事故預防領域的規定，同時考慮到現今技術水準（參見MDR第62(4)項）。

係屬通用原則，臨床前試驗必須在提出臨床試驗研究申請之前完成。該等試驗至少必須完成到支持在臨床試驗研究中計劃使用該器材的範圍。例如：如果在臨床試驗研究中對器材的曝露時間短於最終上市器材的計劃曝露時間，則提供資料可能足以確保器材的特性和性能在臨床試驗研究中的使用期間不會對器材產生不利影響。現有合規的客觀證據水準對應到規劃的水準，須通過 GSPR資訊易於獲得（另請參閱後續第 2.7 節）。

在臨床前試驗的某些方面尚未完成的情況下，應明確強調並證明其合理性。如果聲稱實質相等性是不進行某些臨床前試驗的原因，請澄清其技術、生物學和臨床依據，參見MDCG 2020-5 指引《臨床評估—實質相等性，供製造商和公告機構的指引》，另可參見《醫療器材的實質相等性》短文介紹。

研究者手冊(IB) 應包括對研究器材進行的臨床前試驗的摘要，以及對此類測試結果的評估，證明其在人類受試者中/對人類受試者的使用是合理的。

臨床前試驗應根據相關標準和通用規範進行，除非提供基於科學依據的理由不進行某些測試或不遵守標準和/或通用規範。

任何偏離驗收標準的行為皆需佐證說明合理性。

試驗摘要最好以表格方式提供，宜包括以下事項：

• 參考標準或通用規範
• 參照出測試報告的可追溯性，即載明報告的識別碼，以便得能追蹤和索取特定報告。
• 對於每個試驗，有關以下資訊：
• 採用標準中的具體參考（節次、圖形、附錄等）
• 相關的良好實驗室實務(GLP)的狀況（如果未具備良好實驗室實務(GLP)，則需佐證說明此項）
• 驗收準則
• 試驗方法
• 樣本（包括類型和尺寸）及其基本原理
• 結果的簡要總結
• 結論（例如：通過/未通過）
• 申請人宜確認所使用的器材與使用在臨床使用（包括滅菌等）的研究器材相同，或詳細說明臨床前試驗（例如：機械測試、疲勞測試、可靠性測試、動物研究、生物相容性研究）對應到使用的器材之間的任何差異。如果臨床研究中使用的器材與臨床前研究中使用的器材不同，則需提供臨床前結果轉換性的佐證說明。
• 須明確指出各個試驗是否已在部分器材或整個器材上執行完畢。

提請注意，在評鑑臨床研究申請時，可能會索取任何臨床前研究的完整研究報告；為了縮短臨床研究批准的總時程（考慮到MDR實施之後，可能只有一個周期的時效限制），申請人可以考慮在首次申請時提交某些關鍵研究的完整研究報告（例如：動物試驗，如適用時）以及為何要如此地進行的理由。惟須注意，即使提交了完整的臨床前研究報告，也有義務在研究者手冊(IB)中包含臨床前研究的摘要。該摘要應概述範圍、結果和結果評估，非專家也可以獲取。

提請注意，如果引用了單獨發行的報告，則參照時須指向引用文件中與該主題相關的部分。

臨床前評估的特定事項：

設計時計算內容：在設計中做成的計算內容，可以支持（佐證）器材的設計和機械強度。

檢驗檯測試(bench testing)—《平行測試》（適用於各式器材）：
性能測試：

性能 （performance, 參見MDR第2(22)項） 測試旨在評估器材是否達到製造商陳述的預期目的。製造商須建立（意即：定義、文件化和實施）器材的臨床性能要求以及預期使用，和器材宣稱的相應器材之性能規格。

提供有關已進行的性能測試的資訊。如果沒有進行性能測試，則應明確地佐證說明此點（例如：當器材的先前版本具有相同的預期目的和功能，已經評估了性能，並且已經放入市場，並且當前的係稱研究器材沒有實施任何可能衝擊性能的重大變更）。
做成討論內容，關於是否可以進行體外、離體或動物測試以證明器材的性能。

可靠性試驗：

《可靠性reliability》係定義為：「器材、系統或服務在指定時間段內充分執行其預期功能，或在定義的環境中運行而不會發生故障的機率。」

宜敘述器材耐用性係如何加以評估，以確保在器材的生命期內，或至少在臨床研究中使用期間內，器材缺陷的發生率將保持在足資接受的水準。總結穩定性測試和模擬事項、加速測試（可能適用於將會使用較長時間的器材要）、老化測試，以評估重複使用和再加工後的磨損等結果。

某些器材類型的可靠性尚須考量特定要求，例如：

• 對於具有量測功能的器材（參見MDR附錄一第15.1項），總結測試，展現該器材具有足夠的準確度、精密度和穩定性以達到預期目的。明確給出準確性的限值。
• 若適用時，需要處理與其他器材的相互操作性(Interoperability, 參見MDR第2(26)項)和相容性(compatibility, 參見MDR第2(25)項)（參見MDR附錄一第14.5項）。提供各項證據的扼要內容，支持係稱器材與其他器材或產品結合並齊力操作時是可靠且安全的。有關更多詳細資訊，請參閱該指引討論《相容性compatibility》 的節次。
• 如果器材包含電子可編輯程式的系統，包括軟體和本身就是器材的軟體，製造商須確保可重複性、可靠性和性能符合預期使用（參見MDR附錄一第17.1項）。總結如何測試可重複性、可靠性和性能，以確保其符合預期使用。必須確保主動植入式器材能源的可靠性（參見MDR附錄一第19.2項）。 須描述如何測試此項目。
• 在適當的情況下，供非專業人士(Lay person)使用的器材，須包括一個程序，即當器材未能提供有效結果時，須警告非專業人士（參見MDR附錄一第22.3項）。

相互操作性與相容性試驗：

當器材（包括軟體）打算與同一製造商或不同製造商的其他器材或產品結合並齊力操作時，其設計和製造應確保相互操作性和相容性是可靠且安全的。

負責器材組合的（自然人或法人）必須查證下列各相關事項：

• 組合符合器材的預期使用，係在其製造商規定的使用限制內（敘述在使用說明中）。
• 器材與其他器材或產品之間的相互相容性，即器材必須按預期運行，必須在沒有任何修改或適應的情況下整合及運行，並且必須在沒有衝突/干擾或不良反應的情況下使用。
• 器材的相互操作性，即交換資訊和使用已交換的資訊以正確執行指定功能的能力，而無需更改資料和/或相互通訊和/或按預期工作方式。

須提供為展現組合器材的相容性和互操作性而產出的證據之扼要敘述。

為清楚了解相互操作性和相容性的試驗結果，尚應詳細描述擬加以組合的元件類型（例如：帶有 CE 標誌的器材、帶有 CE 標誌的體外診斷器材、符合適用法規的其他產品）、連接方式及類型、既有的資料交換類型、以及適用於此類組合的任何使用上的侷限性與不適用情況。

宜考慮與可相互操作器材和網路資安(cybersecurity)相關的具體風險，請參閱該指引討論《網路安全cybersecurity》 的節次。

可使用性試驗：

歐洲標準 EN 62366-1（醫療器材—第一部份：可使用性工程在醫療器材中的應用，第3.15項，遵循IEC 62366-1:2015版） 將《可使用性》定義為：「使用者介面的特性，可在預期使用環境中建立有效性、效率、使用者學習的便利性和使用者滿意程度。」

可使用性的各個面向，包括：有效果、有效率和使用者滿意，都可以提高或降低醫療器材的安全性。可使用性是由使用者介面的特性所導出的，此等特性有助於使用該器材，即使使用者更容易感知使用者介面呈現的資訊，理解並根據該資訊做出決策，並與醫療器材交互作用，以實現預期使用環境中的特定目標。其中許多因素會在不同程度上影響安全性和性能（參照EN 62366-1的要求內容，此處加上「和性能」三字）。

《可使用性試驗》的定義：「某種在指定的預期使用環境中探索或評估具有預期使用者的使用者界面的方法（EN 62366-1，第3.19項）。可使用性測試可能是臨床前或臨床測試，具體取決於試驗設計。在可使用性試驗符合臨床研究定義的情況下（參見歐盟指引MDCG 2021-6），該試驗應在 研究者手冊(IB) 的現有臨床資料部分做成報告，而臨床前可使用性試驗應在臨床前評估部分予以呈現。

檢驗檯測試—《垂直測試》（須視器材種類予以安排測試）：

機械、電力安全、電磁相容性試驗：

機械和電力安全試驗對於確保研究器材對使用者和患者安全非常重要。所需測試的範圍因器材類型而異，可能包括對材料、零件和最終器材成品的試驗。

某些類型的器材有特定的標準，製造商應遵守相關標準，或描述為實現至少與相關標準中描述的相同要求水準而採取的對應措施和各項程序。

舉例言之， IEC 60601系列標準 適用於電氣醫療器材。

生物相容性及生物安全：

為了處理研究器材與生物性組織物、細胞和體液之間的相容性問題，須根據 ISO 10993 標準系列進行生物風險評鑑。

ISO 10993的第 1 部分(ISO 10993-1)提供基於風險的生物安全評鑑和材料特性方法的一般原則。ISO 10993 標準系列的其他部分涵蓋了生物相容性和生物安全性多種面向的試驗方法。

生物相容性和生物試驗的深入程度將取決於預期目的、可獲得資訊以及展現與其他器材的實質相等性。MDCG 2020-5 中提供實質相等指引。

生物相容性和生物安全性評估的結果應在研究者手冊(IB) 中總結。至少必須提供以下資訊，

• 器材的材料成分綜述，重點關注凡是會（直接和間接）接觸身體的材料。優先選擇以表格提供此等資訊。須根據要求提供涉及的有關材料之詳細資訊，例如：通用名稱、品牌名稱以及遵循的等級劃分、品質、規格或標準（若適用時），以及是否添加了任何添加劑或著色劑。
• 曝露的性質、程度、頻率和持續時間。
• 決定材料對預期使用的可接受性準則，以及（若適用時）展現與其他器材的實質相等性。
• 測試策略（選擇和/或放棄測試）和測試樣本的合理安排。預計根據 ISO 10993-18 進行材料特徵性，並（適用時）根據 ISO 10993-17 進行毒理學風險評鑑。此外，MDR 附錄一 第 12 點對包含被視為藥用產品的物質的器材以及由被人體吸收或局部消散的物質或物質組合所構成的器材有特殊要求。
• 使用的試驗方法、驗收準則、結果和結論。最好以表格方式呈現。
• 根據 MDR 附錄一 第 10.4.1 點，單獨且具體地討論致癌性、致突變性、生殖毒性或內分泌干擾物質。
• 凡與臨床研究中預計曝露於係稱器材相關的整體生物相容性和生物安全性的結論。

軟體查證與確證：

對於包含軟體的器材或本身就是器材的軟體，請描述軟體設計和開發流程，以及成品器材中使用的軟體確證的證據。此資訊通常須包括在最終發布之前，經由內部以及模擬或實際使用者環境中執行的所有查證、確證和測試的摘要結果。並且須提及所有不同的硬體配置，（在適用時）及製造商提供的資訊中識別出來之操作系統。

對於軟體，可採用若干類標準。以下詳細闡述三個標準，但此處列表標準未盡詳細，仍請注意，其他標準亦可適用。
IEC 62304：2006 醫療器材軟體—軟體生命週期流程，涵蓋作為醫療器材元件的軟體和獨立軟體（本身即是醫療器材）。
IEC 82304-1：2016 健康類軟體—第 1 部分：一般要求，規定健康類軟體產品的安全性要求。
IEC 60601-1：2005 醫用電氣設備—第 1 部分：基本安全和基本性能的一般要求，包含專門針對可編程電氣醫療系統的部分。

對於用於軟體查證和確證的方法以及挑選採用的標準，製造商須合理佐證說明。

網路資安(cybersecurity)試驗：

對於包含軟體的器材或本身就是器材的軟體，軟體的設計和製造應符合現今科技水準，考慮開發生命週期、風險管理（包括資訊安全、查證和確證）的原則（參見MDR附錄一第17.2項）。

宜敘述如何執行安全性查證和確證測試。可以運用若干種方法，包括：安全特性測試、模糊測試、漏洞掃描和滲透測試。亦可採用安全程式碼分析工具，以及掃描器材中使用的開放式原始碼和程式庫的工具，以資識別具有已知問題的元件，以完成其他安全性測試。詳情建議參閱MDCG 2019-16《醫療器材網路資安指引》。

清潔、消毒及滅菌的確效：

所使用的滅菌方法、清潔和消毒應在研究者手冊(IB)中說明並說明其合理性。消毒和滅菌方法有多種標準可供選擇，例如：輻射、環氧乙烷、乾熱和濕熱。對於滅菌過程及方法，宜提供確證報告（參見MDR第71(3f)項）。提交研究者手冊(IB)時並不期望提供清潔和消毒的確證報告，但需要在研究者手冊(IB)中進行該等事項的綜合敘述及做成匯總結論，並根據MDR附錄一的 GSPR 的概述予以參考（參見該指引的GSPR小節）。若適用時，應討論所用方法和器材的相容性。明確說明再處理可重複使用器材的經過確證的方法。如果使用環氧乙烷作為滅菌劑，請註明是否進行殘留檢測，並提供該等檢測的結果和結論（參見ISO 10993-7:2008）。對於侵入性器材，請說明如何測試內毒素水準（參見ISO 11737-3:2023）以及使用了哪些驗收準則（一般情況係引用歐盟藥典）。

（未完，見續篇）