歐盟MDCG 2025-9指引帶來醫療器材創新突破契機（六之五）

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第十二、附錄的補充說明

附錄A1：決定突破性器材列表

見圖四

附錄A2：BtX 器材關於臨床調查或性能研究的幾點考慮

研究設計：

雖然隨機對照試驗（RCT）常被視為臨床醫療器材研究的首選設計，但此類設計規劃可能不適用於許多 BtX 器材，例如：缺乏替代方案、或現有替代方案未能提供類似患者效益（缺乏平衡性）。處於此等情況時，若提供詳細佐證說明，較簡單的方法論處理方式可能得予接受。在現今技術水準已提供令人滿意的診斷或治療選項的情況下，比較式研究設計可能更為合適。選擇設計方法學須謹慎考量，依個案安排，並根據其優缺點（例如：偏見或混淆因素的脆弱性），及評鑑與確認對患者和/或公眾健康正向式臨床衝擊的涵蓋量體。

舉例來說，適應性與序列性設計可能是確認上市前臨床調查的合適設計。此等調查係依照既有規劃而在CI/PS期間進行的中期分析。

《適應性設計》可能允許若干參數（例如：樣本量需求、隨機化比率、分析項次數）隨調查進展而改變。然而，宜謹慎為之以確保調查的完整性不會因過度的中期分析或調整而受到扭曲。若可能時，所有預期或可能的調查調整皆須在CI/PS計畫中說明，並根據計劃中期中分析的預期獲悉之結果。

《序列設計》基於對調查主要終結點的中期分析，且與適應性調查不同，不允許調整參數。反而是以分成階段式方法，允許在每個預定的患者群體/隊列/層次達到結果後，持續地且定期地分析，從而提供調查期間有機會判斷是否獲得足夠（抑或欠缺）臨床效益的證據。

若適用時，中期分析結果可能顯示出足夠的臨床證據，得以進行初步符合性評鑑及放入市場。在此情況下，若可能且仍存在平衡性考量，調查仿須在後市場環境下繼續進行，直至依CI/PS計畫完成，以查證中期分析結果，並確保參與調查者獲得適當的追蹤。雖然適應與序列方法學能提供更多彈性，但此等方法弱點是可能面臨第一類（偽陽性）錯誤。評估該等調查設計產出的臨床資料時，須考慮此等錯誤的潛存影響。

下表展示針對特定高風險BtMD的建議研究設計，依據CORE-MD研究聯盟制定的建議（Lancet Req. Health Eur 2025）。 

見圖五：

註一：上表提供針對某些高風險（III類/可植入）介入性BtMDs（醫療器材）的調查設計建議。須知此表格可能不適用於某些BtMD，例如：風險較低（非植入型、非III類）或非治療型BtMD。同樣可知，此項指引也不會直接適用於BtIVD（體外診斷醫療器材）。

註二：該指引前節已敘述之，上市後臨床追蹤（PMCF）的活動須設計為確認BtX器材在其預期生命期間的安全性與臨床性能。因此，所有參與上市後臨床追蹤（PMCF）調查患者的追蹤訪問期間，須配合係稱BtX器材的安全性與臨床性能涵蓋整個生命期評估。

註三：下端最後一排給出的調查設計，僅在能合理佐證說明其適當性，並解釋清楚前二種推薦的調查設計方法不適合係稱BtMD器材時才得以考慮之。

主要目標：

上市前臨床調查的主要目標可能適合聚焦於短期至中期性能及患者安全性評鑑。上市前臨床調查須著重於建立基礎證據，以確認/確立安全性與分析性能（Analytical Performance）。臨床性能資料的產生可能存在挑戰。

對於醫療器材的上市後臨床追蹤（PMCF）調查，目標應著重於評估器材在預期生命週期內的整體安全性、性能及臨床效益，並適當聚焦於長期終結點。

對於PMPF研究，重點應著重於透過規劃活動確認安全性與效能，例如長期研究、EQA方案、真實世界證據收集等（見第8節）。

【分析性能（Analytical Performance）的定義與實例解析】

分析性能（Analytical Performance）指體外診斷醫療器材（IVD, In Vitro Diagnostic medical device）正確偵測或測量特定分析物（analyte） [IVD器材性能研究介紹]。此概念專注於檢測系統本身的技術能力，而非臨床診斷價值，是歐盟IVDR條例（Regulation (EU) 2017/746）第9.1(a)款明確要求的通用安全與性能要求（GSPR）的核心要素。

一)、核心參數架構（依據ISO 20916與CLSI EP系列指南）

參數	定義	技術意義
分析靈敏度（Analytical Sensitivity）	檢測系統可偵測的最低分析物濃度（如Limit of Detection, LoD）	決定能否檢出微量目標物（例：早期癌症生物標記）
分析特異性（Analytical Specificity）	區分目標分析物與結構相似物或干擾物的能力	避免交叉反應導致假陽性（例：區分SARS-CoV-2與其他冠狀病毒）
精密度（Precision）	重複測量結果的一致性（以變異係數CV%表示）	反映系統穩定性，分為重複性（repeatability）與中間精密度（intermediate precision）
準確度（Accuracy/Trueness）	測量值與真值的接近程度	透過參考物質或比對方法驗證（例：與質譜法比對）
線性範圍（Linearity）	檢測信號與分析物濃度呈線性關係的區間	決定臨床報告範圍（Reportable Range）
干擾試驗（Interference Testing）	評估內源性（如膽紅素）或外源性（如抗凝劑）物質對結果的影響|	確保樣本基質效應不影響判讀

關鍵區分：分析性能 ≠ 臨床性能（Clinical Performance）。前者回答「儀器能否正確測量？」，後者回答「測量結果能否正確診斷疾病？」[參見UK NEQAS 網路文章]。例如：血糖儀可精準測量5.6 mmol/L（分析性能優良），但此數值是否代表糖尿病，則需由醫療專業人員結合臨床實務判斷（臨床性能）。

二)、實例解析：SARS-CoV-2抗原快篩試劑

情境	某POCT（Point-of-Care Testing）抗原檢測試劑的分析性能評估 [PMID: 34240163 DOI: 10.1093/clinchem/hvab138]
分析靈敏度	以RT-qPCR Ct值≤25的樣本為基準，該試劑檢出率達88.3%（即對高病毒載量樣本的偵測能力）
分析特異性	與其他呼吸道病毒（流感、RSV）交叉反應測試中，特異性達99.8%，僅1例假陽性；
精密度	同一操作者於3天內重複測試20份樣本，CV% < 5%
干擾物測試	鼻腔分泌物中的黏液、血液（≤10%）不影響結果判讀
法規要求	依據IVDR Annex XIII，此類資料須彙整於「分析性能研究報告」（Analytical Performance Study Report, APSR），作為性能評估報告（PER）的法定組成部分 [www.seleon.com網路文章]。

三)、半導體產業的比擬例子供理解（跨領域考量）

分析性能可比擬半導體製程中的量測系統分析（MSA, Measurement System Analysis）：

• LoD ≈ 晶圓缺陷檢測設備的最小可視缺陷尺寸（如5nm）
• 精密度 ≈ 量測重複性（Repeatability）與再現性（Reproducibility）
• 特異性 ≈ 區分真實缺陷與製程殘留物的能力

此類比凸顯分析性能本質為「量測科學」（Metrology），適用於所有需量化輸出的醫療器材（如：血糖監測儀、血氣分析儀）。

四)、法規架構與標準

區域	核心法規/標準	關鍵要求
歐盟法規	IVDR (EU) 2017/746 附錄 XIII	須提供科學有效性（Scientific Validity）、分析性能、臨床性能三層證據 [Medtech Europe]
國際標準	ISO 20916:2019	規範IVD臨床性能研究設計，明確分隔分析與臨床性能資料 [ISO 20916:2019]
美國指引	CLSI EP系列指南（如EP05、EP06、EP07）	提供精密度、線性、干擾試驗的標準化方法 [CLSI EP05-A2]

五)、一句話總結核心價值

分析性能是醫療器材作為「量測工具」的技術可信度的本初奠基石，確保檢測結果在實驗室環境中具備可重複、可追溯、抗干擾的科學嚴謹性，為後續臨床決定提供可靠的輸入資料。

考慮到上述概念應用在人工智慧（AI）輔助診斷系統尤其關鍵：若輸入資料（如影像特徵值、生物標記濃度）的分析性能不足，將導致人工智慧（AI）模型訓練偏差與臨床應用風險，凸顯「資料品質是演算法的先導材料」的醫療人工智慧（AI）開發原則。

終結點：

雖然疾病特異性臨床終結點仍是標準作業方式，但在BtX器材的前後環節考量中，此等終結點可能尚未得到充分地建立、理解或確證。考慮及此，若有合理佐證說明，可考慮適當確證的替代型終結點。若適用此等情況，須盡可能在上市後環境條件中調查相關的疾病特異性臨床終結點，例如：在上市後臨床追蹤（PMCF）調查/上市後性能追蹤（PMPF）研究的過程裡。

選擇終結點時，宜充分考量如何利用終結點確認 BtX器材對患者及/或公眾健康的正向臨床衝擊。在考慮對病人健康的臨床正向衝擊時，重要的是要從病人的角度辨識並考量優先事項與需求。為此，患者自主報告結果（PROs）及其他以患者為中心的指標皆可納入考量，例如：作為次要/探索性結局與終結點，或作為評估臨床效益的主要終結點，適用於特殊情況下，即假如未能在目標群體中收集到其他終結點。在考慮納入患者自主報告結果（PRO）及其他臨床相關終結點時，若有且適用時，宜徵詢個別患者代表的意見。

挑選比照物件/控制項

如前所述，挑選比較器材取決於多項考量因素，包括：平衡度以及是否有合適的替代方案。

一般而言，若適用時，並行主動式比較器材仍是首選，主動式比較器材則是適宜的替代方案或代表現今技術水準。「假性劑SHAM」或「安慰劑placebo」可能是適當的對照品，但參與評估各組別的受試者必須接受現今技術水準的治療方式，也就是說，對照組受試者群必須接受至少與正常臨床照護相當的照護水準。

在某些情況下，具有歷史對照的開放式標誌的研究資料可能仍可接受，但此類設計必須提供充分的佐證說明，包括說明其他研究設計未能適用的原因。

附錄A3：跨機構支援機制

見圖六

附錄A4：取得BtX 器材資格的機遇和效益

潛在機會可能包括以下幾項：
科學與法規建議

• EMA專家小組早期科學建議的優先權
• 非屬第61（2）條BtMD器材及BtIVD（先導型）器材獲得科學忠告
• 法規建議
• 與公告機構（NB）早期且優先的結構化對話

臨床調查（CI）/性能評估（PS）支援

• 提交CI/PS前的專門會議
• 早期可行性研究的支援與忠告
• CI/PS協調評鑑的優先選擇（MDR A.78 / IVDR A.70）
• 獲得CI/PS分派的比例原則收取之費用

符合性評鑑

• 提升符合性評估時程與期望的可預測性
• 與公告機構（NB）進行優先結構化對話
• BtX器材符合評鑑的依比例原則收取費用
• 加速符合評鑑時間表
• 臨床前再評估的特別考量
• 具備條件的驗證，以促進安全且早期地進入市場

臨床前與臨床評估

• 關於 BtX 器材標準及臨床前證據的額外考量
• 關於在缺乏明確標準的情況下達成臨床前GSPRs的指引，
• 關於 BtX器材臨床開發策略的指引，包括各項考量事項：適合早期、上市前確認及上市後階段的臨床調查（CI）設計，詳見附錄A.2
• 關於符合評鑑充分臨床證據的指引
• 上市後臨床追蹤（PMCF）在上市後安全性與性能確認中扮演更重要角色

跨各機構以認可BtX器材的指定狀態，適用於：

• 健康技術評估（HTA）評鑑
• 歐盟及成員國補助與財務支援。

（未完，見續篇）