歐盟MDCG 2025-9指引帶來醫療器材創新突破契機（六之二）

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第二、臨床證據的「天秤挪移」：從《入市前》 Pre-market 到《後市場》 Post-market

• 對應條款：MDR Art. 61, IVDR Art. 56, MDCG 2025-9 §5
• 評估過程變更：醫療器材的《臨床評估》Clinical Evaluation (MDR Art. 61) 、體外診斷器材的《性能評估》 Performance Evaluation (IVDR Art. 56).
• 內容與特點：該指引明確表示對 BtX 可在上市前（pre-market）與上市後（post-market）證據之間採取《科學嚴謹》和《比例原則》策略，而非一律制式要求全面性（如：全部申請器材）的臨床試驗。此項係甚為革命性的變化。對於BtX器材，

u  若係稱器材及預期應用所鑑別出來的受益—風險特徵處於合理範圍，以現今技術水準為參考背景資訊，一方面強調非臨床資料的充分性，例如：新型材料的生物相容性、AI演算法的資料集品質，各元件或材料皆需通過實驗檯（Bench）測試、數位模擬等方式查證；

u  另一方面若收集上市前完整資料極度困難（例如：罕見疾病或極新技術）、基於倫理考量或臨床實務上不可行的情況，須提出合理替代方案，NB 得予受理「有條件」的評估證據，可發放附條件證書，要求製造商在規定期限內完成上市後資料補充；

u  製造商為爭取更多時間，在送出申請同時須提出（配合前述的有限評估資料）極其嚴格的上市後監督（PMS）計畫、醫療器材的上市後臨床追蹤（PMCF）計畫，或體外診斷器材的上市後性能追蹤（PMPF）計畫支撐，並確保依規劃時程大力補充更充分的評估證據。

• 對製造商衝擊：PMS／PMCF 計劃的品質與設計直接影響安全性與符合性。降低了首期發表創新醫材上市的門檻，但大幅增加了上市後的更新及維護成本。
• 提醒：不要以為這是種歐盟監管機構的「放寬」措施。而須當作基於製造商信譽所開立的一張「借據」，政策轉向全生命週期證據策略的設計理念，對資料計劃與追蹤系統能力提出更高要求。創新醫材上市後，若製造商未能在承諾的時間段內補齊應允收集齊全的資料，既有的證書仍可能被公告機構或主管機關依相關法規予以撤銷。

第三、臨床評估報告（CER）的「動態更新義務」

• 對應條款：MDR Annex XIV Part A；MDCG 2025-9 §6.3, §7.1, §9.
• 核心內容：臨床評估計畫（CEP）佔據核心地位；臨床評估報告（CER）不再是一次性文件。製造商須建立「臨床知識管理系統」，每12個月、或目標市場（及係稱器材放入的市場）發生重大安全事件時，自動觸發提醒更新臨床評估報告（CER）。
• 臨床評估計畫（CEP）及持續更新：

u  詳細描述具有相關且明確指出臨床結果參數的患者預期臨床受益事項；

u  從臨床安全性的質性與量化面向使用檢驗方法的相關規格，明確參照到剩餘風險與副作用的判定；

u  一份指示性清單與參數規格，依據臨床實務的現今技術水準，以資判定各適應症及器材預期用途的受益—風險比率的可接受性；

u  指出與特定組成部分相關的受益—風險問題，如：藥物使用、去活性的動物或人類組織，應如何處理；

u  包含上市前臨床調查及上市後臨床追蹤（PMCF）的各項活動之臨床開發計畫。

• 臨床評估報告（CER）與性能評估報告（PER）

關於CER和PER的一般MDR和IVDR要求，分別適用於BtMD器材和BtIVD器材。在CER/PER內容裡，BtX器材製造商須確保足夠詳細呈現下列資訊：

u  現今技術水準及可獲得之替代方案（如有的話）之摘要，

u  該器材如何符合突破性準則的總體說明，

u  關於專家小組或公告機構與製造商間的相關互動、對話或建議事項的摘要，

u  相關上市前資料摘要，包括臨床調查/性能研究資料，

u  PMCF/PMPF 計畫摘要，包括：

   產出的 PMCF/PMPF 資料類型，足以確認該器材在預期生命期間的安全性、臨床性能與臨床效益，

   關於如何及時地產出該等資料的資訊，

   未能上市前階段，而須在上市後環境下收集該等資料的理由，

   確認製造商會預先邀請具有代表性比例的患者參與PMCF/PMPF活動，包括PMCF/PMPF研究及登記簿；

u  更新 CER/PER 的計畫須給出定期且預先設定的更新間隔，以及若有新資訊可能改變器材受益—風險剖繪時，亦須更新之。

• 技術內涵：臨床評估計畫（CEP）必須明確闡述不確定性、預期臨床獲益、與現有技術對比，以及從上市前到上市後證據的銜接路徑。品質系統須引入「臨床證據等級」（Level of Clinical Evidence, LoCE）概念，要求量化現有證據強度（如GRADE系統），並規劃證據缺口填補策略。
• 影響範圍：所有Class IIa以上器材及Class B以上IVDs。

·         提醒事項：臨床評估報告（CER）或性能評估報告（PER）僅引用文獻尚不足以支撐符合，尚需主動收集上市後監督（PMS）與上市後臨床追蹤（PMCF）或上市後性能追蹤（PMPF）資料（亦即真實世界資料（RWD）），形成閉環證據鏈。CER必須清晰記錄突破性認定依據、現有技術水準、製造商與歐盟專家小組的互動情況，以及上市後資料如何填補上市前臨床資料的剩餘證據缺口。

·         推薦做法：使用人工智慧（AI）文獻監督與臨床抄寫工具（如Tempus One語音人工智慧（AI）助理與Olivia患者助理整合臨床流程與實驗室、Tandem Health收購荷蘭AI抄寫工具Juvoly，將醫療抄寫（Medical Scribe）從試點轉向大規模部署；），協助自動化更新醫療文獻，有利於追蹤新發表研究。 

第四、臨床調查、性能研究

• 對應條款：MDR §61(4), IVDR 附錄XIII，部分A第2節，MDCG 2025-9 §7.2
• 核心內容：

u  植入式器材及/或第三類器材的 BtMD 需依據 MDR 第61（4）條進行臨床調查（Clinical Investigations）。適用於BtIVD的要求，除非有正當理由依賴其他臨床性能資料來源，否則必須依IVDR附錄XIII，部分A第2節進行臨床性能研究（Clinical Performance Studies）。

u  設計著 BtX 的臨床調查或性能研究時，宜考慮器材整個生命週期中臨床資料的累積。須考慮上市前研究可能著重於安全性、短期及中期性能，以取得足夠的臨床資料，使患者能及時取得創新器材，產生顯著臨床正向衝擊或滿足未被滿足的醫療需求。

u  當缺乏傳統方法以產出BtIVD 臨床證據的方法時，例如：與其他有充分文件記載的方法或參考標準件比較的情況下，必須進行一項臨床性能研究，將新器材的性能與現有臨床標準實務進行比較。然而，及時產生臨床性資料仍可能面臨挑戰。使用貝葉氏方法來支持產生臨床性能資料，尚稱合理。此外，模擬也可作為體外測試臨床性能資料的補充佐證，前提是能謹慎避免過度解讀模擬產出內容，並明確記錄其限制事項。

u  由上可見，雖然短期及中期性能資料在上市前階段勉予接受，但仍須由上市後臨床調查、其他上市後臨床追蹤（PMCF）或上市後性能追蹤（PMPF）活動補充更多更詳細的資料。

u  該指引的附錄A.2進一步探討突破性器材的臨床調查，特別關注：

ü   研究設計

ü   目標

ü   終結點

ü   挑選的比較器材/對照組

• 涉及技術：

u  前瞻性研究（Prospective Studies）：採用前瞻性觀察或介入性設計，從目標群體即時收集樣本與臨床資料，計算診斷敏感度（Diagnostic Sensitivity）、特異度（Diagnostic Specificity）、正向/負向預測值（PPV/NPV）等指標，適用於新型或高風險 IVD器材。

u  回溯性研究（Retrospective Studies）：利用已儲存（Banked）、剩餘（Leftover）或檔案內儲存樣本（Archived Samples）進行分析，結合既有臨床資料，適合低風險或已建立之 IVD，可降低成本但需嚴格控制偏差。

u  方法比較研究（Method Comparison Studies）：與參考方法或已上市比較器材進行比對，評估一致性與臨床相關性，常見於伴隨診斷（Companion Diagnostics, CDx）器材之橋接型研究（Bridging Studies）。

u  其他技術：資料庫/登記簿冊內容分析研究（Registry/Database Studies）、真實世界證據（Real-World Evidence, RWE）整合、受試者操作特徵曲線（ROC Curve）以決定切斷點（Cut-off）設置與安排。

• 內容與特點：

u  IVDR §56：性能評估（Performance Evaluation）為持續過程，涵蓋科學有效性、分析性能與臨床性能。

u  IVDR §57：所有性能研究須符合一般安全與性能要求（IVDR 附錄 I, GSPR），保護受試者、資料保護與器材安全。

u  IVDR §58：介入性、外科侵入性或伴隨診斷研究需額外要求；§66規定申請程序；§70規範上市後性能追蹤研究（PMPF）。

u  IVDR 附錄XIII：性能評估計畫與報告之方法學原則，臨床性能研究須符合 ISO 20916：體外診斷醫療器材—使用人體樣本進行臨床性能研究—良好研究實務

u  MDCG 2022-2（臨床證據原則指引）、MDCG 2025-5（性能研究澄清指引）、MDCG 2024-4（IVD器材安全報告指引），確保與歐盟資料庫 EUDAMED 系統的有效傳遞資料及交互楔合。

• 技術內涵：

u  臨床性能研究計畫（Clinical Performance Study Plan, CPSP）：需明確目標、方法、統計考量、監測與風險管理，涵蓋目標群體代表性、樣本數計算、倫理要求。

u  倫理與受試者保護：取得知情同意（Informed Consent）、倫理委員會審查，特別注意介入性研究（Interventional）之額外風險。

u  統計與效能指標：樣本大小計算需具統計顯著性，報告置信區間（Confidence Interval）、似然比（Likelihood Ratio）、曲线下面積（AUC）等，確保結果穩健。

u  樣本管理：新鮮樣本（Fresh Specimens）用於需外科侵入性採樣之研究；剩餘樣本適用非介入性或 CDx 研究，但需確保未經改變。

u  資料完整性：全程監測、資料管理符合 GDPR，並於臨床性能研究報告（Clinical Performance Study Report, CPSR）中完整記錄。。

• 注意事項：

u  偏差風險：與考量選擇偏差（Selection Bias）、頻譜偏差（Spectrum Bias）或回溯設計之系統性誤差，導致器材性能遭到高估或低估。

u  證據不足：過度依賴文獻或遺留傳遞的舊資料（Legacy Data）而未填補年代久遠產生的落差，或未充分證明等效性（Equivalence），易遭公告機構（Notified Body）審核階段予以駁回。

u  樣本與適用性問題：剩餘樣本用於介入性研究係屬無效；非歐盟資料未考慮種族/基因差異，無法直接適用於歐盟群體。

u  行政疏失：未依 IVDR §58/§66 提交申請或通知、忽略安全報告義務（MDCG 2024-4），導致延遲或違規。

• 風險低估：忽略假陽性/假陰性之臨床後果，或未定期更新性能評估報告（Performance Evaluation Report, PER）。

（未完，見續篇）