歐盟醫療器材臨床評估指引（十之十）

（見前篇）

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MEDDEV 2.7/1,第四版,附錄：

A12 公告機構活動

A12.1 公告機構依符合性評鑑途徑評鑑臨床評估報告 （CER）

所有製造商做成醫療器材的臨床評估報告及佐證資料皆應按要求提供給公告機構進行評鑑，公告機構執行評鑑的期間和頻率會因為以下因素而出現改動：器材帶有的風險、器材的成熟程度（見6.2.3節）、及適用的符合性評鑑途徑。

按照醫療器材指令MDD 93/42/EEC的醫療器材應：

• 符合評鑑過程之一個項目是品質系統稽核 （附錄II第3節）
• 公告機構評鑑製造商的臨床評估程序、上市後監督計劃和上市後臨床監督追蹤計劃，以及適用時，上市後臨床監督追蹤結果；
• 抽取器材的適宜樣本（參見NBOG BPG 2009-4）；公告機構審查器材技術文件中關於臨床評估報告（IIa器材）（可以採用附錄II.3，或者按照附錄VII加上附錄IV、 附錄V、附錄VI），或是下述設計檔案評鑑適用的IIb器材；
• 設計檔案（附錄II第4節）或型式檢驗（附錄III）評鑑：
• 公告機構評鑑製造商的臨床評估報告提供的資料；
• 評鑑製造商做成的結論的有效程度；及
• 器材符合相關的基本要求。

適用主動植入式醫療器材指令（AIMD 90/385/EEC）的醫療器材應：

• 設計檔案（附錄 2, 第4節）或型式檢驗（附錄3）評鑑：
• 公告機構評鑑製造商的臨床評估報告提供的資料；
• 評鑑製造商做成的臨床評估報告和結論的有效程度；及
• 器材符合相關的基本要求。

公告機構須具備文件化程序，著重於定期執行在年度稽核時審查變更到最新狀況的臨床評估報告，以及變更CE標示器材的設計檔案／型式檢驗證明時。審查項目須將第6.2.3節事項列入考慮，其中包括製造商義務之一，就是主動地從上市後監督階段更新臨床評估資料，例如：上市後臨床追蹤、臨床文獻持續審查／調查。

另外，除該指引之外，公告機構須參照NBOG（歐盟的公告機構作業管理機構）做成的指引文件、查檢表和其它既有文件，執行臨床評估工作。雖經使用的各種查檢表，但僅供評鑑輔助之用，不能替代該指引所給出的臨床評鑑報告（CEAR）。

A12.2 檢查設計檔案 （MDD 附錄II.4，AIMDD 附錄2.4） 或型式檢驗檔案 （MDD 附錄III，AIMDD 附錄3）

公告機構檢查製造商提供的臨床評估文件（文件相關指引參見此份MEDDEV的前幾個節次），評鑑製造商關於前述事項資料的識別、評價和分析、確證製造商做成的結論有效；為執行該項工作，公告機構須具備臨床評估的足夠知識和經驗（參見此份MEDDEV的前幾個節次）。

A12.2.1 公告機構做出的決定

當審查製造商提供的臨床評估資料時，公告機構須查證下列事項，及做出結論製造商是否適宜地提供各事項：

• 提供臨床評估文件（按照此份MEDDEV的前幾個節次）；
• 遵循相關程序（按照此份MEDDEV的前幾個節次）；
• 描述與查證臨床面向相關的預期特徵和性能；
• 執行適宜的風險分析，估計非期望的副作用係與做成的臨床評估一致；
• 在臨床評估過程中和風險分析過程中納入適宜的臨床專業知識，以確保實際的臨床使用相關之風險和利益已適宜地定義；
• 提供穩固的佐證說明，以對其做成的係稱器材之利益、風險、非期望的副作用、適應症和禁忌症候預估的基礎；
• 佐證說明挑選的獲取臨床資料的（一或數個）路徑（按照此份MEDDEV的前幾個節次）
• 識別、評價、分析和評鑑臨床資料（按照此份MEDDEV的前幾個節次），與展現識別出來的臨床資料之相關性和限制範圍，而以之展現符合醫療器材指令的特定要求，或引述風險分析的特定事項；
• 識別所有與器材相關（有利的及不利的）臨床資料，採用適宜地穩固的、能夠再現的和系統地檢索策略。
• 提供足夠的關於安全、有助於病患利益的臨床證據、製造商預期的臨床性能（包括製造商各式各樣宣稱器材在臨床上預期的使用情形）、設計特徵和器材的預期目的，從而展現符合每一條款的基本要求事項。
• 基於相關的科學文獻與資料（安全、利益、性能、設計、特徵和器材的預期目的）且執行完成和做出嚴格評價。
• 展現係稱器材對應到實質相等器材的各個必要面向的相關資料，如：臨床、技術、生物等，以及既有的資料，適宜地襯托出符合每一個相關的基本要求事項（如果是僅僅以科學文獻的嚴格評估臨床資料方式展現）。
• 必要時，安排特定且適宜的臨床調查，以襯托出從科學文獻之臨床資料分析中引出來而未能回答的問題，且對應到每一個相關的基本要求事項。
• 若是某個特定的臨床調查未能完成（僅限於第III類或植入式器材），應予佐證說明。
• 提供執行完成的臨床調查之符合相關法規要求及倫理要求的證據，如：科學有效性、倫理委員會許可證明、主管機關核准證明；
• 提供特定器材放入市場的上市後監督計劃（PMS plan）的詳細資料，且佐證說明該計劃的適當性和充分性；
• 明確指出既有的臨床評估和相關資料中尚需要進一步強化，或者是經由上市後階段獲得資料以強化內容，尤其是配合上市後臨床追蹤作業（PMCF）；
• 佐證說明規劃之上市後臨床追蹤作業（PMCF）的適當性；
• 如果上市後監督計劃（PMS plan）內未規劃上市後臨床追蹤作業（PMCF），則應佐證說明和做成文件記錄；
• 識別出來製造商從上市後監督系統（PMS）和上市後臨床追蹤作業（PMCF）中收集臨床資料的來源；
• 做出以下結論：使用說明書內容已經基於臨床資料（意即描述預期使用方式、操作說明、風險的類型和頻率、警告事項、防範措施、禁忌症候、其它事項）予以完成，且與風險分析和臨床評估的結果一致；
• 基於文件化證據做出以下結論：

1. 對應於預期使用利益進行權衡時，風險係可以接受，且與高水準保護健康和安全相容；
2. 器材能夠達到（製造商描述的）預期的臨床性能，及
3. 任何不期望的副作用仍然侷限在可接受的風險範圍內（對應到預期性能）。

公告機構執行符合性評鑑時，須針對製造商的臨床評估確認以下事項：

• 評價以決定提供出來的資料（對應於基本要求，特別是關於器材安全和性能，參見前述章節）是否適用和侷限性；
• 做成之佐證說明是否有效；
• 製造商預期的器材臨床性能和特定病患族群可以期待的利益之特徵和有佐證力的證據；
• 採用調和標準，以及若未採用時，做出必要佐證說明；
• 透過臨床資料分析（見第10節）識別出針對的危險；
• 對於每一個識別出來的危險及對應的風險做出適當估算：
• 危險的嚴重度特徵；
• 發生的傷害、病患殘障現象、健康惡化、治療無效果的現象發生和特徵之概率，且基於科學上有效的臨床資料之文件與客觀討論；
• 適當地描述和估計概能醫學領域的現今技術水準；
• 做出之危險與風險評估的佐證與立論基礎。

若是器材涵有視為藥材的物質（藥物與器材整合為一體），在提交給藥品主管機關尋求科學意見之前，公告機構負責查證該器材涵有之藥物的有效性。

藥械整合器材，以及器材涵有人體穩定的血液衍生物，且曾經向歐盟藥物管理署（EMA）或者歐洲成員國主管機關公布之科學意見的情形，公告機構應將前述意見與考慮事項納入藥物臨床評鑑作業過程，從而做出最終決定。關於器材帶有人體血液衍生物的情形，如果歐盟藥物管理署（EMA）做成之科學意見為unfavourable （不適宜的），則公告機構不宜做出正面決定從而發出證書。

A12.2.2 公告機構做出的報告

基於提供的臨床評估報告及支持的文件化，公告機構評鑑後應做成臨床評估評鑑報告（CEAR）。

如果器材係適用於設計檔案模式，得予整合或參考到該份臨床評估評鑑報告（CEAR）。報告應明確展現公告機構評鑑、查證每一項臨床元素，以及總體結論。

臨床評估評鑑報告（CEAR）至少須做出公告機構評鑑製造商申請文件的下列事項：

• 器材描述及產品規格；
• 器材預期使用目的
• 器材建議分類等級
• 製造商提供的前臨床評估資料
• 臨床評估報告及配合的風險分析和風險管理結果
• 臨床評估過程
• 臨床評估報告作者
• 相等性評鑑，如果採用實質相等器材的資料時
• 臨床調查計劃和報告
• 若未採用臨床調查時的佐證說明
• 使用說明、標籤，及必要時，使用者訓練計劃
• 若未規劃執行上市後臨床追蹤，應予佐證說明
• 上市後監督
• 上市後臨床追蹤
• 規劃中的臨床評估更新頻率和準則
• 審查結果匯整
• 利益／風險剖繪的總結
• 器材符合基本要求的個別項目

臨床評估評鑑報告（CEAR）亦須提供關於公告機構受理申請和審查的細節，包括：參與審查的專家和人員、各自負責審查的事項、各審查者的簽名等；

公告機構須對其做成的每一項決定過程予以文件化及佐證說明，參見第A12.2.1節內容。

臨床評估評鑑報告（CEAR）最低程度須包括製造商提供資料的下列事項：

• 紀錄臨床評估文件化是否完整和適宜（按照該指引文件的要求內容），足以展現符合各相關指令的基本要求；
• 紀錄公告機構查證每一個臨床評估過程步驟，始於規劃臨床評估、挑選途徑、識別、評價、分析與整體評鑑臨床資料，及總結和報告；
• 紀錄公告機構評鑑臨床調查和文獻審查綜合內容，相關程序及符合相關標準；
• 查證係稱器材達到宣稱的性能／預期效果及利益，且非預期的副作用及風險已受到妥善評估；
• 紀錄公告機構評鑑臨床安全、臨床性能和利益／風險剖繪；
• 紀錄公告機構評鑑由製造商做出的基於既有臨床資料之整體結論；
• 紀錄公告機構評鑑臨床評估的有效性和其步驟；
• 紀錄公告機構由臨床評估獲得的結果，參見第A12.2.1節內容，記錄做成決定的每個步驟；

A12.2.3由實質相等器材和其它產品獲得的臨床資料

a. 實質相等器材

公告機構須明確地文件化評鑑係稱器材的臨床評估，而其內容之一為呈交的臨床資料。公告機構的嚴格分析與作出結論宣稱的實質相等器材是否與係稱器材相等或者不相等，著重在關於技術、生物和臨床特性。從實質相等器材資料集呈現的相關性應該是明確且經過公告機構評鑑。

公告機構也應該評鑑與文件化製造商擁有的實質相等器材之技術和臨床資料。相關資料可以是製造商未掌握的商業敏感性、機密資料。公告機構須質疑製造商的能力足以取得相關資料以佐證器材的實質相等性；如果受限於難以取得器材技術文件將難以或無從展現器材相等性。

b. 其它產品

凡是須識別器材的危險及評價利益／風險剖繪，公告機構須考慮目前知識和現今科技水準。

公告機構須評鑑由標竿器材、其它器材得到而運用的資料，以及醫療的替代療法。

A12.3評估品質管理系統相關程序

A12.3.1 審查製造商的程序

公告機構審查製造商品質系統的一部份工作，就是評鑑製造商程序中關於建立、維持和應用于臨床資料評估工作，包括以下事項：

• 適宜地指派合乎資格的人員以負責關於臨床評估工作，包括臨床評估人員、資料檢索專家、臨床研究專家；
• 整合臨床評估進入到品質管理系統中成為持續的過程，特別是應當聯結到前臨床評估和風險管理，以及從中獲知變更事項；
• 標準作業程序，以確保按照MEDDEV 2.12/2 (rev. 2)的上市後監督及上市後臨床追蹤作業相關的臨床評估、識別臨床資料（前述節次）、文獻檢索（前述節次）、搜集臨床經驗（前述節次）、臨床調查（前述節次及EN ISO 14155）、評價臨床資料（前述節次）、分析臨床資料（前述節次）、做成結論、報告（前述節次），以及更新臨床評估、程序、通報和更新前述事項，確係經過合宜的規劃、執行、評估、管制和文件化規劃。
• 整體的文件化管制，包括文件化程序、通報、資格、技術文件／設計檔案。
• 在臨床性能上識別出不期望的副作用，此項目包括識別未知來源的合理可預見的危險，及查證不利及有利的後果、作出量化和嚴重性分類、及事件發生的概率；該等內容係為製造商風險管理文件中的一部份內容，通常基於不利及有利的臨床資料而得，且係透過製造商作業而識別出來，以提供平衡性報告。

A12.3.2審查具代表性樣本的技術文件

依照指令要求（MDD第11條，AIMDD第9條），公告機構應審查第IIa類和IIb類醫療器材具有代表性的樣本之技術文件，而每一種器材次分類項目下的醫療器材，公告機構就需要至少審查一種第IIa類器材的臨床評估報告，而每一種器材綜合分類項目下的醫療器材，公告機構就需要至少審查一種第IIb類器材的臨床評估報告，其餘的代表性樣本則應分配到每年的追蹤稽核時進行評鑑。

關於挑選代表性樣本方式，公告機構應考慮技術的新穎性，在設計上的相似程度、科技、製造和滅菌方法、預期使用方式，還有以前評鑑的結果等。評鑑具有代表性樣本包括評鑑該器材的臨床評估報告和擁有的臨床資料，遵照該指引文件敘述的審查程序進行，而不僅只是表面上核對製造商具有文件化程序，或者具有臨床評估報告。

在NBOG BPG 2009-4文件中提供具有代表性樣本的技術文件評鑑的準則。

當進行評鑑製造商代表性樣本的臨床評估時，公告機構應按照該指引前述節次內容為之。

對每一個抽樣及評鑑過的器材皆能具備臨床評估的評鑑報告。

A12.4公告機構特定程序與專業能力

公告機構應具備其品質管理系統管制的書面程序，以執行評鑑醫療器材製造商提供的臨床評估報告及相關資料。該等程序須包括後續定期的年度稽核時（或者變更時、或者EC設計檔案／EC型式檢驗證書申請增項時）審查更新後的臨床評估資料。

公告機構須建立和實施內部程序，以評鑑臨床評估報告及相關資料的以下事項：

a. 確保合宜的資源、特別是該等評鑑所必須具備的臨床專業能力的資源，係存在於公告機構內部（參見MDD 93/42/EEC附錄XI.3，該處設定的前提便是組織具有足夠的科學人員，其具備的經驗和知識，按照醫療器材指令要求「特別是附錄一的基本要求」，足以評鑑受到驗證的係稱器材的醫學功能與性能。），足資公告機構執行和管理關於評鑑臨床評估的工作，通常係為合格的醫生。

該等專業能力須足以供其執行（製造商所）提出之某種特定器材之臨床資料和臨床評估等完整地審查，識別和估計醫療器材使用時相關的風險和利益，且若需要時，加上具體的臨床專業經驗，以完整地評鑑該器材。

評鑑團隊須有能力評鑑製造商做出的風險分析、風險管理策略，以及臨床調查科學有效性及出版品。

評鑑團隊須有足夠的專業能力，關於器材技術和相關的醫療程序。

此種評鑑須先有醫療實務人員（如：開業醫生、牙醫、護士）的輸入資訊，其人須適合於該特定器材，曾使用過該器材或類似器材，對治的病理學情況，一般治療方式，其它的醫學替代療法等。

公告機構臨床評鑑人員得與外部臨床專家合作。公告機構臨床評鑑人員須確保任何外部臨床評鑑專家適宜地知曉相關法規、指引、標準，以及在其所做的臨床資料評估之特定審查中識別特定事項。

公告機構須具備穩健程序以招募、挑選、訓練、處理與外部臨床專家的利益衝突和溝通，包括澄清專家意見如何記錄，以及將之納入公告機構評鑑報告且作為整體驗證決定時的參考項目之一。

當審視臨床調查的結果時，評鑑小組應具備規劃、執行與理解臨床調查的知識。所有評鑑者須受到適宜的訓練及資格認可。

特別要注意外部專家訓練中關於符合性評鑑的程序、相關指引、標準及其所提供評鑑方式的整體內容。公告機構須承擔責任，考慮到其所具備之醫療器材指令要求的知識水準，審查此等專家提供的意見。

外部臨床專家的意見得以構成公告機構評鑑內容的一個部份，公告機構做成的意見與決定之中所基於該專家的意見須明確地文件化。

公告機構須對外部專家審查者的公正性與潛在利益衝突進行評鑑並記錄之。

b. 審查製造商提供的臨床評估報告和臨床資料。公告機構須查證臨床評估報告中做出的主要陳述之有效性。公告機構須考慮：

• 採用已出版文獻之全文而做出的陳述事項；
• 從上市後監督（PMS）及上市後臨床追蹤活動（PMCF）產生的臨床資料所做的陳述，以及查核該等資料來源；
• 對比於實質相等器材所做的陳述，且採用該相等器材之上市前研究報告的完整版本，並做成該報告中利益相關參數的評鑑；
• 製造商自身臨床調查結果的陳述，且採用該臨床調查的計劃及臨床調查報告完整文本。

公告機構的審查須考慮臨床資料集（係為臨床評估資料的一個構成部份）的科學有效性，並決定該資料集是否提供證據，以支持臨床利益大於相關的風險；

製造商提供的資料須科學上充分穩健且合宜地展現資料，立論須完整且清楚，具備足夠的品質和有效性，以展現導引出來的結論。

係稱器材的所有相關臨床資料（有利的與不利的資料皆需要），皆需由製造商與公告機構納入考慮、評價及評鑑之。某個醫療器材缺乏不利資料皆應謹慎地檢查。

凡是不完整、不清楚、不確定資料集的臨床評估報告則不宜接受。

凡是臨床評估報告係基於不完整的臨床調查，或者臨床調查暫停、或在預計期間提早結束，皆須謹慎地檢查，以查看暫停或結束的可靠佐證說明。如果製造商臨床調查早於原先規劃期間暫停或結束，可能未能維持或達到臨床調查原先的終結點、目標和統計基礎，也就不能維持規劃時科學性的結論。

c. 記錄所有參與專家的意見及合理性的解釋。

d. 記錄評鑑結果，經由一份特定的臨床評估評鑑報告予以呈現，其屬於整體稽核報告、設計管制檔案／型式檢驗報告的一個組成部份（參見該指引A12.2.2節），或者是評鑑代表性樣本作為指引的報告。

e. 確保從製造商提供的資訊和資料須保守機密，尤其是與外部專家簽署的合約條款中須明確敘述。

f. 明確識別出來公告機構如何識別和審查從製造商施行的上市後監督獲得的資料、來自主管機關的警戒系統和市場監督資訊、上市後臨床追蹤資料及其它來源（如臨床文獻）。公告機構須明確做出如何、何時及採用何種準則以判斷是否認定有必要重新評鑑某個特定器材的利益／風險剖繪。

（全文竟）