歐盟醫療器材臨床評估指引（十之八）

（見前篇）

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MEDDEV 2.7/1,第四版,附錄：

A7 臨床評估資料分析—符合基本要求特定要求

歐洲醫療器材指令的附錄雖已制訂臨床評估要求（MDD ER1, ER3, ER6; AIMDD ER1, ER2, ER5），但仍然會有其它基本要求需要由臨床評估資料佐證符合性評鑑。

A7.1 安全要求（MDD ER1/AIMDD ER1） 符合性評鑑

須審查製造商提供的資訊材料（包括由製造商可能擬提供的標籤，使用說明書，既有的宣傳材料，包括所有隨附文件），以確保他們符合在第二階段有關臨床資料的評價是否適宜地識別出來，包括所有的危險，減輕風險措施的資訊和其他相關的臨床資訊。

風險管理和相關標準的輸入事項：

• 風險管理文件須決定所有識別出的風險係完全涵蓋在調和標準或其他相關標準內，或者是否有需要由臨床資料補足差距。
• 風險管理文件須識別所有與病人的治療、器材操作或與可用性相關的風險，是否均已盡可能降至最低，或是否存在需要解決的臨床風險問題。
• 通常預計完整採用調和標準以適用推定符合性假設。
• 若是技術進步提供較高的安全水準（對應於現今版本的調和標準），則此種較高的安全程度宜予優先採用，以達到基本安全或盡可能地降低風險；因為風險須適宜於高程度的保護健康與安全，且副作用須為（病患）能夠承擔的程度。（MDD ER2, ER3, ER6; AIMDD ER1, ER5）

示例：

• 主動式醫療器材的電氣危險須透過符合EN 60601-1標準及相關適用的特定標準，以確認主動式醫療器材不會減損符合程度，從而保障使用者和病患的健康和安全。此種情況，電氣安全的剩餘危險才屬於可以接受的程度，並不需要另外增加臨床資料，除非在前臨床階段偵測到不利狀況的資訊。
• 開發器材階段時宜於採用可用性的調和標準（EN 62366-1, EC 60601-1-6），以確保納入考量可用性事項，可是，此等標準並未提供一致地設計水準指引，但是眾所皆知，可用性事項往往引起或肇致大部份的事件。因此，可能需要相關臨床資料，醫療器材預計使用情況下，從人因工程觀點、器材功能及使用環境等，以佐證達到預期目的，盡可能地降低使用錯誤的風險。

A7.2利益／風險剖繪可接受程度要求（MDD ER1, AIMDD ER1）符合性評鑑

預期事項：

臨床評估應展現凡是器材預期使用相關風險皆已減至最低，且對應到病患的醫學利益而評價權衡，並適應於高水準的保護健康與安全，方才予以接受；以及，

使用說明書正確地敘述器材的預期使用，且配合足夠的臨床評估證據；以及

使用說明書具備正確內容以減少使用錯誤風險、剩餘風險資訊、以及管理剩餘風險方式，全部按照臨床證據使為佐證，例如：作業指示、描述風險、警告、防範措施、禁忌症候、管理未預見情況的指示。

a.器材預期目的描述予以評估

須審查製造商提供的資訊材料（包括標籤、使用說明書、可用的宣傳材料，包括可能預見由製造商所提供的隨附文件）。評估人員應評估各項相關資料是否正確：由製造商提供的描述識別對應之醫療條件和目標群體，其內容是否符合有關的基本要求（即MDD附錄一），經由展現足夠的臨床證據。當使用者或目標族群閱讀貼附 CE 標示之醫療器材的使用說明書，或是處於已經給定的醫療條件或醫療適應症時，或者是完全屬於 （非屬標籤上的使用方式） 的使用者責任時，對使用者應該沒有任何的不確定性。

b. 評估器材對病患的利益

器材對於個人健康的積極影響須有意義 （特指病人相關事項） 且可以衡量。須考慮利益的性質、 程度、 概率和持續時間。利益得包括以下事項：

• 關於臨床結果的積極影響，如：減少不良結果的發生概率，呈現方式為：死亡率、發病率；或者身體受損機能逐漸康復；
• 病患生活品質得以顯著改進，包括：通過簡化護理或改進病患的臨床管理、改進身體功能、得以促成症狀緩解；
• 診斷面向的結果，如：可以協助做出有效診斷、提供疾病早期診斷或疾病具體細節、或識別出對某種治療過程有較為明顯反應的病患；
• 體外診斷器材關於診斷臨床結果的積極影響；
• 公眾健康影響，如：某種醫療器材的識別特定疾病的診斷作用，從而防範擴散；識別發展階段、位置、嚴重性或疾病變異，預測疾病的未來襲擊。

c. 量化病患利益

定義出特定終結點，對於臨床調查和臨床資料的適當標識、評價、分析等作業極為重要。

• 依照設定的終結點或準則（利益的類型）之量表評估利益，或評估是否到達預先設定的健康閥值。按照前述準則量測受試者的情況或臨床管理的變化，或是透過終結點的改善或惡化所做成的決定，從而決定受試者的利益。可能亦須考慮利益變化程度在整個族群的情形。
• 此等變化的臨床相關作用須加以佐證說明；
• 理想方式是上述參數須為臨床上直接相關；
• 某些情況的利益係基於提早到達終結點，例如：已獲得某些實驗室試驗得到的結果、或解剖學或生理學量測獲得特定結果；
• 基於現今醫學知識，評估人員應佐證及文件化某件器材終結點的臨床相關性，以展現所有替代性終結點確有效果（如果採用了替代性終結點）；

病患可能獲得一種或多種利益，也是評估臨床利益和臨床性能的重要考量之一；

• 基於健全的統計方式得到的臨床資料，配上合理預估由目標族群取得某種比例的【病患反應率】（或次級族群的病患反應率）；
• 資料上可能顯示只有目標族群的一個小部份群組才會收獲到臨床利益，或者，全部的受試者族群頻繁經歷到某種利益。也有可能，資料呈現出來是部份受試者族群會經歷不同程度的同一類型利益。
• 若能識別出不同的次階族群，可能足以識別出該等次階族群適用的器材；
• 某些情況下，可能未能識別出次階族群，則考慮利益及風險權衡時，須綜合考量臨床利益的大小程度和概率；
• 小部份受試者經驗到大部份的臨床利益，也需要適當考慮不同狀況，例如：儘管一小部份受試者得到大利益，便可能足以顯著地超過風險權衡的程度；可是較小的利益就沒有此等效果，除非很大部分的受試者族群皆獲得該等經驗。

效果的持續作用期間（亦即預期獲得利益期間將會在病患身上持續多長時間）（如果器材具有此等性質）；

• 須基於穩固的臨床資料和適宜的統計方式展現持續期間的特徵（如：統計性分佈）；
• PMCF（上市後臨床追蹤）係決定尚須修正和強化的方向，以得到長期性合宜的預測結果；
• 作用措施模式為重要因素，某些措施是治癒為主，而另一些措施則可能經常要在病患生命期間重複若干次；
• 評估作用效果期間須考慮目前知識、現今科技水準及既有品質選擇方式；

d. 評估器材的臨床風險

預計風險管理文件須識別出器材的相關風險，及如何處理該等風險；臨床評估係識別出任何餘下的顯著性風險，惟須先經過製造商採取設計對策處理器材全部風險；

製造商撰寫的PMS（後市場監督）報告，通常包括器材的法規狀態細部資料（適用於器材預計放入的市場及開始放入日期），報告期間採取的法規措施（如：召回、通報），不良事件列表（尤其是包括死亡等重大不良事件、狀況，分項列出製造商是如何考慮該等事項，及是否按涉及器材予以分類），以及估算不良事件的情況。

關於係稱器材的使用情況之不良事件的上市後資料通常更有意義，應當謹慎處理。考慮到實際使用情況涉及不同國家、 使用者和事件種類方面，在醫療器材警戒系統的使用者報告程度可能差異很大。預計有相當大的使用者未予報告。然而，對於某些器材，該等報告中的資料分析關於臨床使用的安全性和性能，可能提供合理性保證。

若能提供一個匯總器材相關事件的表格可能有所幫助，應特別關注嚴重不良事件／事故，評估是否觀察到係稱器材相關事件屬於器材的可預期活動模式的基礎。

• 為了展現風險／傷害的概率，須強調以下要素（個別與整合狀況）
• 使用器材的相關項目：本質上的嚴重性、帶有危險的數量和頻率；
• 器材相關的嚴重不良事件／事故：凡使用器材而可能引起或幾乎造成傷害或病症、且威脅生命，或造成殘障／損害，或必須醫療／外科手術介入，以避免身體的永久性傷害；
• 器材相關的非重大傷害、或毋須通報傷害：該等事件可能係由於使用器材所導致、或曾經造成、但又未能達到所謂器材相關重大不良事件／事故的分類準則；
• 與醫療程序相關的事件：雖然在使用器材時造成病患的傷害，但並非歸責於器材為傷害主因，例如：植入器材程時的麻醉過程引起了併發症；
• 產生傷害事件的概率：預期的目標族群比例上可能發生傷害性事件，無論是事件只發生一次或多次，皆須納入概率引發的措施之考量元素中；
• 傷害性事件持續期間（意即不良事件後果的持續作用期間）：某些器材會造成短暫的輕微傷害，某些器材會造成重覆性但可以恢復的傷害，而某些器材會造成永久性且戕害性的傷害；須一併將傷害的嚴重性與持續期間納入考量；
• 由於診斷用醫療器材的假陽性或假陰性結果所造成的風險：
• 若是一個診斷用醫療器材顯示出假陽性結果，病患可能因而會接受到不必要的治療，及伴隨治療所引起的各種風險；或者被誤診成更嚴重的疾病；
• 若某些診斷用醫療器材顯示出假陰性結果，病患可能未及時獲得有效治療，從而未能得到治療帶來的利益，或者未能診斷出正確的疾病或狀況；
• 假陽性或假陰性診斷帶來的其它風險；
• 也需要查看關於器材的整體傷害事件，不同類型傷害事件的數量可能涉及器材使用情形和累積效果的嚴重性；若是多種傷害情形同時發生，將會造成較大的累積效果；
• 在風險管理文件中未曾考慮過的，但是從臨床資料中識別出來的危險情形，整理出任何增加的對應措施，例如：製造商透過設計手法、修改項目、增加提供資訊（使用說明書中添加禁忌症候資訊）等；

e. 評估利益／風險剖繪的接受程度

• 在對應的醫療領域之現今科技水準的基礎上，以器材預期使用目的取得之臨床資料做利益與風險分析，是否在所有醫療條件和目標族群皆可接受；
• 須識別和定義目前知識和現今科技水準，可能的話，包括目標族群的醫療替代方案，和相關的標竿對照器材；典型的臨床背景文件應涵蓋以下資訊：
• 臨床背景
• 需要受到治療、管理或診斷的臨床症狀資訊
• 該臨床疾病的患病率
• 該臨床疾病的自然病程
• 目標族群適用的其它器材、替代醫療方案，包括臨床性能及安全的證據；
• 過往歷史上的治療方式
• 目標族群可以有的醫療選項，包括保守治療、外科手術、藥物治療；
• 現有器材、標竿器材
• 須足夠準確地展現關於臨床性能和臨床安全剖繪的現今科技水準特徵，要盡可能地詳細敘述臨床背景，須客觀地挑選臨床資料，以展示現今科技水準特徵，而不僅只是由係稱器材為出發點挑選適用的資料；應提供所使用或採納的替代方法資訊，以及該等方法的利益和缺點。須從相關文獻關鍵和全面審查識別出目前治療方法的不足之處。文獻審查須展現係稱器材是否提供醫療保健的巨大差距。若臨床上沒有前述需求，設計解決方案則需要顯示與現有產品或治療方法相比較的改進，或至少同等的利益／風險剖繪。
• 如果在放入市場時無法獲得相對於既有治療法的對比公認治療方法，則應該清楚地敘述在器材使用說明書裡。
• 即使器材無法與公認的第一線治療或與同等級間最好的器材競爭，仍可添加到可接受的治療方法組合中，考慮到即使第一線治療器材仍可能有禁忌症或無治療反應情形。
• 即使器材可能不是同等級間最好的，仍可能為特定的、明確敘述的次級族群關於可接受之利益／風險提供足夠臨床證據，某些狀況下，甚至於會是最佳的臨床性能（如：戶外緊急狀況）；
• 器材在組合治療情形中的定位，須在臨床評估報告及其它相關文件中詳細地說明。

例子：

腦神經深度刺激器材己知係治療抑鬱症的有效方式，但是植入式神經電極則帶有某種主要風險；抑鬱症病患尚可接受其它較輕微的侵入性治療方式。考慮到既有治療方式組合，製造商將其器材對應症狀侷限在「治療難治型抑鬱症」，並將之敘述在使用說明書和相關文件中。

A7.3 性能要求（MDD ER3，AIMDD ER2） 符合性評鑑

器材必須達到由製造商預期的性能。一種醫療器材能夠實現其預期的目的，製造商宣稱的項目應足以充分展現，依製造商預期方式使用時，包括任何直接或間接的醫療效果，以及對病人身體在技術或功能上造成的臨床效益，包括器材的診斷特徵。

臨床性能包括宣稱的器材製造商預期方式使用時的臨床性質和安全：

• 正常狀況使用時器材達到預期性能，及
• 可以從臨床證據得到支持其預期目的；

不同器材種類可以有不同方式評估臨床性能，特別是治療類或診斷類器材，以下項目僅為診斷用器材性能資料的例子：

• 重現由獨立方式採集的影像，須為相同病患、相同機器、不同操作者和解析人員；
• 重現由獨立方式報告的影像，須為相同病患、相同機器、不同解析人員和分析人員；
• 針對主要臨床適應症施行診斷的靈敏性和特異性試驗；根據不同的試驗前概率得出陽性或陰性預估值；
• 新版本的診斷軟體性能對比前版本的性能；
• 依年齡和性別得出正常值範圍，應包括使用該診斷系統的所有族群；

A7.4 非預期的副作用（MDD ER6/AIMDD ER5）之可接受程度要求的符合性評鑑

任何不期望的副作用皆應配合預期性能權衡於可接受的風險考量。

評估器材副作用的可接受程度，須考慮下列事項：

• 須以臨床資料評估不期望之副作用的性質、嚴重度和頻率；
• 臨床資料須包括足夠數量的觀察對象，例如：經由臨床調查或上市後監督；以確保科學上作出關於器材不期望之副作用結論和性能的有效性；
• 為了評估不期望之副作用是否可以接受，須考慮現今科技水準，包括標竿器材特性、病患目前可以選擇方案的醫療替代方法，並參照到客觀的性能準則（按照適用標準和指引文件）。

若是缺乏臨床資料或觀察對象的數量不足，則不能完成不期望之副作用的可接受性要求之符合性評估。

從15 個受試對象獲得臨床調查結果時，基於合理的概率（以80%為例），觀察到的不期望副作用之概率則為 10%，將會觀察到不期望之副作用至少一種事件。如果只對 15 名受試對象進行臨床調查，從統計學角度來看，可能會出現一種無法檢測到實際概率為10%的嚴重副作用。只有在前述情況下（對於任何類型的和嚴重程度的不良副作用），配合以器材性能和現今科技水準的權衡考量，如果上述量測的限值是可以接受的，才可以接受該器材。

下表呈現出不期望之副作用對應到實際概率為10%、5%及1%的數量範圍：

	情況1	情況2	情況3
至少發現一個例子的概率 (p)	80%	80%	80%
事件的實際概率	10%	5%	1%
調查受試者數量 (n)	15	32	161

任何新型器材的建議可接受閥值，係依託於考慮之副作用的嚴重度和可檢測程度。

A8 不足以達到醫療要求的器材—應考慮的各種面向

如同所有的醫療器材一樣，不足以達到醫療要求的器材仍須符合歐盟醫療器材指令的基本要求，才能貼附CE標示，評估人員須評鑑器材是否為病患提供臨床利益：

• 醫療狀況會影響生命，或造成身體某項功能永久喪失；
• 現有醫療替代方案不足夠或帶有重大風險。

在此附錄中，係稱器材改以【突破性產品】稱之。

a. 突破性產品

特殊情況時，此種器材須佐證說明甚高的不確定性，另一方面，可能僅只有限的臨床資料，便想放入市場，例如：

• 從以下方式取得的臨床經驗：憐憫型或人道救援方案之受試者；定製器材，可行性研究的結果；
• 有限的長期資料；

除了此份MEDDEV指引中敘述的共通事項之外，評估人員在臨床評估報告亦須完整揭露以下情形，並著重下列事項：

• 明確的使用目的，包括器材適用的醫學適應症，且對應症的以下事項皆已解決：器材之開發初衷、可能的剩餘風險、不確定性、未曾獲得解答的事項等，
• 解釋為何現有醫療替代方案之不足或帶有重大風險；
• 說明係稱評估器材可以帶來的利益；
• 使用說明書明確地寫出以下事項：
• 明確的預期使用目的，包括醫學適應症，以及任何限制條件；
• 有限的臨床經驗；
• 關於病患利益或剩餘風險的不確定性或未解答的問題；（例如以下句子：「目前為止尚沒有嚴重長期不良作用的相關報導。」是一種陳述剩餘風險的有限經驗和不確定性的不允當描述方式。）
• 是否需要建立較為嚴格的上市後監督計劃，內容包括以下事項：
• 在上市後階段需要收集的資料種類和品質，以供繼續評估器材的臨床性能和臨床安全；
• 如何及時地產出臨床資料和後續作業，包括每年預計使用器材的病患數量；
• 下列情況時，製造商須將所有病患納入上市後臨床追蹤調查：
• 某個器材帶有重大風險，如：預期會帶來重大不良事件；
• 治療罕見疾病的器材；
• 若出現適用的重大資訊，則依照該指引第6.2.3b節，需要主動更新臨床評估報告；

b. 後續產品

做為治療／診斷器材的後續之突破性產品放入市場，不應再依上述的突破性器材準則予以評估，評估該等器材的臨床評估報告時，須考慮以下事項：

• 若為治療／診斷器材的後續之突破性產品放入市場，該器材的臨床資料預期從前一代突破性產品放入市場後會有快速的進展；
• 配合實體的進展，進入市場時曾經有的不確定性，可能不再適合用來規避法規要求；
• 若是需要上市後監督追蹤，則該等追蹤應包括預見到突破性器材放入市場後的情形；

（未完，見續篇）