歐盟醫療器材臨床評估指引（十之七）

（見前篇）
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MEDDEV 2.7/1,第四版,附錄：

A5 文獻檢索及審查方案重點元素

文獻檢索及文獻審查包括以下事項：
（註：如果製造商自己擁有係稱器材的臨床資料，例如：自己做的【前臨床調查】、【上市後臨床追蹤調查PMCF】、其它【上市後監督PMS】資料等，蒐集到的文獻須要和此等資料一併評鑑和整體分析。）

• 審查目前的知識／現今科技水準所需的適宜評鑑行為，分析係稱器材對應到實質相等器材評鑑時的臨床資料，包括關於目標族群適用於臨床評估的標準、指引文件、醫學狀況描述、治療／管理／診斷方案等。
• 關於係稱器材所收集的文獻，適用於目標族群的項目，包括已發表的由第三者執行之係稱器材（或實質相等器材）臨床調查、副作用、併發症、事故報告、其它器材或醫療變通方案；
• 文獻檢索和文獻評估方案應處理評估的背景和目的；文獻綜述問題和相關出版物識別、選擇、收集和評估方法需要處理等問題。應包括文獻檢索方法論（文獻檢索方案）。
• 文獻選擇應客觀及合理；包括所有資料，無論是有利或無利於評估對象。關於臨床評估，重要的是評估人員能夠評估所選文獻反映器材預期用途和使用的程度。
• 應採用客觀、無偏見、系統地搜尋和評估的方法，例如：
• PICO病患特徵、干預類型（干預方式包括治療、診斷措施、疾病或醫學適應症管理措施）、對照及結果徵詢；
• Cochrane干預的系統性審查手冊；
• PRISMA系統性審查和原始資料分析的優先報告事項之宣稱；
• MOOSW建議，關於流行病學方面、觀察研究的原始資料分析

以下描述的方案應呈現具體原理、處理背景、目標和方法，用於識別、選擇和收集相關出版品，以突顯整合後的文獻審查問題。

A5.1文獻檢索背景及文獻審查

本節說明文獻審查的重要性和原則，但不限於此：

• 器材名稱和型號；
• 文獻審查對風險管理過程的重要性。文獻審查將提供目前預期患者族群（現今科技水準）的干預措施資料（包括治療、診斷措施、疾病或醫學適應症管理措施），為了提供輸入審查可接受的利益／風險概況；即目前認為何者能提供一個高水準的健康和安全保護，何者能提供可以接受的副作用。
• 製造商先前進行的文獻檢索；
• 審查對風險管理過程的重要性；
• 製造商已經執行過的文獻檢索；
• 如果包括實質相等器材或標竿比對器材，該器材的名稱和型號；
• 臨床評估報告需要建立係稱器材及受到評估的標竿相等器材的臨床評估；

A5.2 目標

本節記載臨床研究的問題，應該和臨床評估範圍保持一致，且慎選採用的臨床評估方式，如PICO（患者特性、干預類型、對照及結果徵詢）；

• 族群／病症或條件
• 干預
• 比較組／對照組
• 結局／終點（多個終點）

審查問題的輸入方式，如PICO，係描述器材及器材預期性能，包括任何製造商所預期使用的臨床性能和臨床安全的任何宣稱事項；亦包括從風險管理獲得的資訊；

A5.3 方法

本節提供文獻檢索、研究選擇、資料收集和分析方法的紀錄方案和計劃；由此給出文獻檢索策略及包含／排除文件的準則。

方案須包括：

• 文獻檢索方法學

文獻檢索方案目的是在執行之前規劃搜索活動。宜由專業的資訊檢索人員予以開發和執行搜尋方案，慎重考慮按照製造商設定的臨床評估範圍。資訊檢索專家的參與將有助於優化文獻檢索以識別所有發表的相關文獻。
文獻檢索方案的重要性，係對於搜尋方法的嚴格評價，搜尋策略須基於仔細建構的審查問題。

• 擬採用的資料來源，及何以採用該資料，做出佐證說明；（見附錄A4文獻來源）
• 任何科技文獻資料庫搜尋範圍（資料庫檢索策略）；
• 嘗試識別所有已發表的文獻；
• 需要搜尋哪些電子資料庫，且予以佐證說明；
• 互聯網路檢索和未出版的資訊檢索的情況，包括檢索策略及佐證說明；
• 符合檢索的詞彙及任何限制條件；
• 每次檢索設定的開始與結束日期；
• 對於已發表文獻之選擇和準則（包括採用／排除準則），及佐證說明為何選擇該等文獻；
• 對於若干已發表文獻中重複採用的資料之潛在威脅的處理策略；
• 避免製造商所產出且已持有的出版資料的檢索策略；
• 資料收集計劃中設定的資料管理實務，在檢索時確保資料完整性；例如：由品質管制／其他評估人員對取得的資料進行第二次評估。
• 評鑑計劃須做出評鑑方法，以針對每一個出版品及其資料對應於預期臨床使用之關聯性，及方法學角度考量資料的品質；
• 分析計劃，定義出資料分析的方法，包括資料處理和轉換；

任何偏離文獻檢索方案的情形應註記在文獻檢索報告中；

A6 評價臨床資料—

例子：缺乏科學有效性以展現合宜的臨床性能與/或臨床安全

a. 缺少基本考量面向的資訊

係為報告和出版品揭露資訊不足：

• 使用方法；
• 識別出使用的產品；
• 接觸病人的數目；
• 臨床輸出情形不明確；
• 所有臨床研究或調查的結果對應於擬調查的事項；
• 觀察到的非預期的副作用；
• 可信賴區間／統計顯著性的計算
• 若分成預期治療族群和方案對象族群，應提供該兩種族群的定義和獲得之結果；

b. 數量太低導致統計顯著性不足

包括如：未得出結果的初始資料匯整、可行性研究的無結論資料、軼聞經歷、假設性文稿、及未經證實的觀點之出版品和報告；

c. 不正確的統計方法；包括以下事項：

• 資料來自於多種亞組試驗的結果，但未進行亞組資料的相關性調整；
• 計算和測試係基于資料的某種分佈類型（如：高斯分佈曲線，係基於計算平均值、標準差、信賴區間、t檢驗和其它檢驗方法）；但是未測試分佈類型、分佈類型不適宜、資料未經過轉換等情形。某些存活率曲線（如：植入存活率、患者存活率、無症狀者存活率）通常未必能呈現高斯分佈曲線。

d. 缺乏適當的對照

下列情況係在個別研究或其它未採用適宜管制的研究時，可能出現偏差或混淆情形：

• 主觀地決定終點評鑑後得到的結果；如：疼痛感評鑑；
• 若是終點或症狀評鑑係從本質上自體波動變化而來，如：評鑑長期病患的病情變化，處於逐漸康復過程時，但是康復進程特性尚未充分明瞭時，將收集到的資料進行回歸分析；
• 受試對象一方面受到臨床有效性評估，另一方面又受到別種伴隨治療的作用，如：接受另一種治療過程時給予的藥物（某種非處方藥或另種治療方法）作用；
• 可能有其它的影響因子作用，如：來自於病患族群成份、病症、使用者技能等的各種可能的波動變化，或是基礎設施影響因子如：規劃、干預、後期護理、預防治療用藥等；
• 從發表文獻及調查結果之間出現重大差異，指向調查過程時影響因子的變異性和管制錯誤。

出現上述情況時，從外部資料和歷史資料做成結論並不適宜，例如：將臨床調查資料和外部或歷史資料予以比較（比如說，將器材登錄資料或文獻中的器材資料拿來和臨床調查資料做比較，並做出結論）。

不同的調查設計規劃可能允許在某種情形下直接比較和做出結論，例如：隨機設計、交叉設計、分體設計。

e. 未盡合宜地收集死亡率和重大不良事件資料

展現適宜的利益和安全結果，通常奠基在死亡率資料和其它重大事件的發生率上面，但相對的，也限制受試對象居住在自己家中的能力，且須經常地保持後續聯繫暢通；該等調查過程往往會有：

• 在招募階段，受試對象同意按時接洽聯絡人或單位以供其獲得醫療資訊；當未能聯絡到受試對象時，應與聯絡人或單位協同調查產出結果；
• 產出結果的不足之處應予分析（如：通過敏感性分析）；或者，再也聯絡（識別）不到受試對象時，應視為該次調查中的嚴重不良事件（設想狀況：該研究的死亡率終結點）。

為調查患者的嚴重治療效果（不良事件），未能後續查訪到受試對象的數量，為什麼離開研究的原因，和敏感性分析結果，所採取的死亡率研究程序（以及其他處理嚴重結果的研究），應充分披露在報告和出版物。

f. 作者的錯誤解讀

包括不同於報告和出版物結論段落的總結事項，如：

• 報告和出版物未明確陳述其所缺少的（關於零假設）統計重大程度、信心度期間；
• 微小影響而不具有臨床意義；

g. 不合法行為

包括未依照當地法規執行的臨床研究，通常應依照EN ISO 14155或等同標準規劃、執行及報告臨床調查，且遵循當地法規及赫爾辛基宣言。

（未完，見續篇）