歐盟醫療器材臨床評估指引（十之四）

（見前篇）

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9.0 （階段二）評價既有資料
9.1 共通考慮事項

為了決定階段一識別出來的資料價值，評估人員須評價每一個文件在係稱器材的臨床性能和臨床安全時做的評估影響。

不確定性有兩個來源：資料的方法學品質、及資料連結到係稱器材的相關性（考慮到預期使用的不同考量面，如：不同醫學現象、目標群體、預期使用者。）。兩種不確定性來源須加以分析，以決定每種資料集的權重。
因此，評估人員須做如下工作：

• 識別每份文件中涵蓋的資訊；
• 評估作者已經完成工作的方法學品質，和資訊的科學有效性；
• 決定臨床評估資訊相關性；和
• 系統地為每一種臨床評估資料集分配權重。

9.2 評價計劃

為了確保系統化及無偏差地評價資料，評估人員須制訂評價計劃，描述評價程序和準則。

• 評價計劃通常包括：
• 決定方法學品質和每組資料集的科學有效性的準則；
• 決定臨床評估相關性的準則（與器材的相關性，和預期使用的不同考量）；
• 影響每組資料集分配權重到整體臨床評估的準則。
• 評價須客觀與徹底，例如：須識別與提供適宜權重到文件中有利和不利事項；
• 評價時採用的準則與展現器材預期臨床使用的性質、歷史；須予以文件化且依照現今知識／現今技術水準，採用公認的科學標準。
• 許多種既有評價方法皆可以採用，毋須區分是定性或定量評價方法（參見GHTF/SG5/N2R8:2007，附錄D：臨床評估可行方式）。許多既有器材和低風險器材可以採用量化資料，以達到MDD或AIMDD要求；宜於佐證說明評估準則。
• 評價計劃須在臨床評估報告中文件化。

9.3 執行評價

評估人員須：

• 嚴謹遵循既定評價計劃，並在整個評價過程始終遵守其準則；
• 依照完整出版報告及其它文件（而非僅只是摘要或總結事項），以資審查全部內容，採用的方法學，結果的報告，從調查或報告所做成結論的正確性，並評估資料中任何限制事項和潛在錯誤源頭。
• 在臨床評估報告中紀錄評價的詳情，應足以使第三者進行批判地審查。

9.3.1如何評估方法學與品質及科學上有效性

評估人員須檢查產出和收集臨床資料的方法，以及評估由於器材干預或由於下列因素造成安全和性能影響範圍：

• 混淆現象的影響，如：醫學狀況的自然病程，偏離中間值，伴隨治療；
• 偏差
• 隨機錯誤
• 不適宜地揭露資訊
• 解讀誤會

有的文獻提到因為不良的設計規劃或不正確分析而未能展現適當的功能要素，可能仍然含有相關資料可供分析之用。

下列實例舉出用於評估證據之方法學的品質和科學有效性：

a. 前臨床和上市後臨床調查的研究設計
考量下列事項：

• 樣本數目和效果計算的適宜程度
• 終點的適當性和相關性（適用時，包括查看替代型終點的正確性）
• 採用對照控制的適當性（適用時，包括挑選研究型態、比較對象）
• 病患的前瞻性隨機處理方式（若採用多個治療組的情況）
• 納入和排除病患到臨床調查的適當性及其分層方式，如：依年齡、用藥指示、疾病狀況嚴重程度、性別或其它預後因素；
• 治療因素分配情況，如：多群體研究、相互間以此等因素如何比較；
• 遮蔽病患，如：改用欺瞞器材或假手術、專業使用者、結果評價者（若是盲法終點）；
• 後續追蹤適宜的時間點，如：等待足夠久的時間以供發生效果、追蹤頻率足夠密集以發現副作用和伴隨現象（如：傷口癒合緩慢）；
• 用於量化現象及後果的方式的可靠性，包括方法的確效方式；
• 嚴重不良事件和器材缺陷的適宜紀錄和報告；
• 藥物治療和醫療干預的適當操作；
• 完整資訊檢索程序的適當性，如：病人失聯時的補救程序、揭露病人離開研究原因的程序、如果缺少某些資料影響結果時就執行敏感性分析的程序；

評估人員須查證臨床調查者是否適宜地定義以下情況：須確定或駁斥製造商宣稱器材的對應事項；臨床調查者應觀察的各種現象，包括足以佐證科學有效性結論的現象。

b. 製造商推動和主持的臨床調查事項的品質評鑑面向
製造商所委託或自行推動的臨床調查，則應該備妥相關文件，適宜時，如：臨床調查所必須的設計、倫理和法規批准、實施、結果與結論等如下事項，以供考慮。

• 臨床調查計劃
• 臨床調查計劃追加事項，以及佐證說明該等變更情形；
• 通報事項、監督及稽核紀錄的表格、
• 倫理委員會相關紀錄
• 依法申請獲得的法規主管機關許可
• （已簽署及具備日期的）臨床調查報告（專指已經停止的臨床調查）
• 最近一次的臨床調查期中報告，以及嚴重不良事件的現況說明（尤指進行中的調查）
• 如果臨床調查係在歐盟境外執行，應分析該調查結果確可以應用在歐洲族群；
• 差異分析報告：當執行臨床調查不是依照ISO 14155而是另一個標準時，該差異分析報告應呈現足夠資料供獨立第三者閱讀和瞭解之。

臨床調查計劃陳述如何進行該臨床調查，內容包括有各項重要資料，如：研究設計（挑選和指派參與治療人員、遮蔽調查者和受試者、治療反應情況量測方式、凡屬可能引起偏差的重要資訊來源，皆須予以評價和做出對應權重，據以做出器材實際性能決定）。此外，臨床調查計劃尚須制訂追蹤受試者隨訪、統計分析方法、紀錄結果的方法，此等資料皆可能衝擊關於性能和安全項目的品質、完整性和結果有效性。

具備臨床調查計劃、修正項目及臨床調查報告後，評估人員應足以評鑑整個臨床調查係依照規劃方式進行之，若是出現偏離原先規劃情形，包括評估該等偏離對於臨床產出資料的真實性的影響作用，和按照上述資料做出結論的影響；從而判定受試器材的安全與性能。

臨床調查報告應由評估人員簽名，以及協調者和臨床調查計劃主持人簽名，提供保證該報告真實反映臨床調查執行成果及結論。

另外，一個重要的考慮事項，評估臨床調查時亦須評鑑臨床調查是否遵循適用的法規，及按照現行《赫爾辛基宣言》適用的倫理標準。臨床調查未遵循適用的倫理標準的話，如醫療器材採用的EN ISO 14155，或等同標準，或適用的器材標準，以展現器材符合安全及性能要求，則應在臨床調查報告予以佐證說明。

c. 從警戒系統資料、器材登錄資料、病例系列、病患檔案和其它使用情況獲得之資料
評估人員應考慮源頭資料的顯著差異內容，關於以下考量事項：

• 用於獲取結果資料的程序，
• 調查登錄簿及病患檔案的品質面向；

如果係基於警戒系統報告取得資料，評估人員應考慮到：器材的非預期副作用和併發症並不在警戒通報系統的範疇內；未呈現全貌的報告和未報告的非預期副作用和併發症，在一般使用者屬於常見情況。因此，警戒系統報告通常並未提供適宜的資料，關於非預期的副作用和併發症的情形。為達到臨床評估目的，須補充以科學資料，警戒系統資料和趨勢分析，宜於做為識別非預期的風險類型。

如果係基於器材調查登記簿、系列病例、病患檔案的回顧性分析及其它使用上產生的資料而取得資料，評估人員應考慮到：擷取產出的資料可能不夠完整或是否足以信任，例如：是否考慮到所有病患﹖使用係稱器材的病患是否具有代表性﹖如果病患更換到另一位醫療專業人員，調查登錄簿或醫療專業人員是否不再接觸病患﹖是否由醫療專業人員主動或被動隨訪病患情況﹖持續隨訪多久﹖不同的器材登記簿可能會有巨大差異，例如：可能某種方式會涵蓋（或很少量地涵蓋）某個國家。評估人員應考慮到病患離開調查登記簿涵蓋範圍、或專業人員後續隨訪進度的涵蓋範圍，可能出現嚴重不良事件。在常態型實務中，由外科醫生或專業人員隨訪病患情況之間的差異很大，以及由其建立的病患檔案和檢索的資料品質未必匹配。

因為臨床經驗資料非常重要，任何報告或匯整後資料，例如：製造者上市後監督資訊；皆應包括足夠資料，以供評估人員能夠進行合理地且客觀地評估各種資訊，以展現受試器材的各該類資料之安全與性能的有意義結論。

如果臨床經驗報告未能配合適宜資料支撐，而是例如傳聞或意見表述，可能誤導評估後果，例如：識別非預期風險；但此等方式不適於係稱器材的安全與性能之證據。

d. 資料處理和統計
須考慮以下事項，如：

• 資料處理方法的適當性，如：資料轉換適合於分析處理；係指轉換資料成為一致型式的資料檔案，從別的統計資料建構欠缺的統計資料，處理遺失的資料等；
• 分析過程中排除事項和其併發現象；包括呈現有可能遭到威脅或前期訪談的族群及其適宜程度，展現從可能遭到威脅或前期訪談的族群所獲得結果；
• 統計技術的適當性；

e. 品質保證

• 符合「良好臨床實務（GCP）」的內容，例如EN ISO 14155或等同標準；
• 符合臨床調查計劃、獨立監督和稽核；
• 符合法規要求；

經由公認的同儕評鑑之科學期刊發表文獻，通常視為達到必要的科學品質，該等報告並不代表可以省略或減少評價措施。

f. 報告品質
評估人員應考慮：

• 採用方法呈現的適當程度；
• 資料呈現的適當程度，包括；
• 報告出來不良事件及後果的完整性；
• 足夠地描述分配到受試者族群和不同的研究分枝中的診斷因素；
• 完整呈現出原先研究設計規劃產出的結果；
• 評鑑者做成正確性（或「有效性」）的結論，例如：某些結論未在報告的正式結果段落中呈現；

文獻作者群可能帶有的利益衝突亦須呈現。

普遍地認知到，當相關科學期刊文獻報導的器材從製造商獲得臨床調查的資料時，製造商自身持有的文件所佔比例不宣高過公開發表文獻的數量。如果觀察到缺乏資訊，公開發表文獻的方法論品質的排比順序可能遭到降低。

相關資料參見附錄A6，評價臨床評估資料。

9.3.2如何決定某個資料集與臨床評估的相關性

當評估收集到的資料時，重要的是考慮該等資料是否旨在直接展現係稱器材的臨床安全和性能（即通常所謂的【關鍵資料pivotal data】），或者資料僅間接地提供支持性作用；

a. 關鍵資料pivotal data

• 關鍵資料必須具備展現受試器材的適當的臨床性能和臨床安全所必需的資料品質（參見附錄A6，評價臨床評估資料—缺乏展現充分臨床性能與/或臨床安全的科學有效性的研究實例）；
• 該等資料係從受試器材或者實質相等器材按其預定使用方式所獲得者（或者類似器材，惟須展現實質相等性，參見附錄A1—展現相等性）。

b. 其它資料
不屬於關鍵資料的資料，通常依其貢獻程度加以評價與權重計算，如：

• 識別和定義器材所屬醫學領域的現今知識與技術水準，從而決定受試器材的利益／風險剖繪及特定副作用的允收準則；
• 識別危險，包括因使用物質和技術導致的危險，亦可能須考慮個別狀況報告以識別與係稱器材相關的新危險、或以前不知道的危險；
• （若宣稱實質相等性時）佐證說明展現實質相等性的準則之正確性；
• （若採用替代型終結點時）佐證說明替代型終結點的正確性；
• 提供關鍵研究的規劃輸入事項。

上述資料通常匯整在臨床評估報告的文獻審查章節內。

c. 考慮相關性的必要面向

下表呈現出臨床評估時考慮資料相關性的必要面向：

描述事項	例子
產出資料在何種程度上足以代表受試器材﹖	受試器材 實質相等器材 對照器材 其它器材和醫療變通方案 器材對治之醫療症狀所獲得之資料
須涵蓋何種面向﹖	關鍵性能資料 關鍵安全資料 宣稱事項 識別危險 估計和管理風險 建立現有知識、現今科技水準 決定和佐證說明如何制定評估風險／利益關係的準則 決定和佐證說明評估和接受非預期之副作用的準則 決定（實質）相等性 佐證說明替代型終結點的正確性
該等資料是否與器材預期目的或器材宣稱事項有關﹖	受試器材宣稱事項在全部受試者族群整個預期目的具有代表性的項目 考慮特定型號、尺寸、設定值，或考慮器材宣稱事項或預期目的之特定項目 未考慮的器材宣稱事項或預期目的
如果資料聯結到器材宣稱事項或預期目的之特定項目，是否關係到器材的特定型號、尺寸、設定值﹖	最小的、中等的、最大尺寸 最低的、中等的、最大劑量 等等
使用者族群﹖	專家、 一般家庭醫生、 護士 一般健康的普通人 殘障人士 幼童，等等
醫學適應症（若適用時）﹖	偏頭痛預防性治療 急性偏頭痛治療 中風後復健，等等
年齡群組﹖	初生兒、嬰兒、幼兒、孩童、青少年、成年人、老年人
性別﹖	男性／女性
醫學狀況嚴重程度﹖	早期／晚期 輕微／中級／嚴重形式 急性／長期性，等等
時間跨度﹖	應用／使用期間 重複曝露次數 追蹤期間

9.3.3 如何安排每個資料集的權重

基於科學有效性及相關性，該等資料宜按照相關的貢獻度指派權重。

由於醫療器材的多樣性，臨床資料並非僅只一種全面涵蓋型的權重分配方式：

• 評估人員須識別適宜的準則，應用到特定評估項目；
• 評估人員須嚴格遵循預先設定的準則。

通常情形，宜分配最高階權重給臨床資料，只要它是經由完善設計規劃和監督的隨機控制之臨床調查（亦稱之為【隨機雙盲對照試驗】）產出的臨床資料，受試器材按照預期使用方式，應用在使用者及病患身上，足以做為代表性族群。

備考：吾人認知【隨機臨床調查】不是每次都能適用，或者必然適宜，有可能需要採用替代式設計研究，做出臨床資訊和適宜的權重。

當做出拒絕證據的決定時，評估人員須記錄理由，既要考慮製造商提出的研究項目，也要關於產出的報告內容，以及在階段一做成的各種文件。

（未完，見續篇）