MDCG 2020-5 臨床評估—實質相等性， 製造商及公告機構指引文件
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目錄
1 介紹2 範圍
3 實質相等性
3.1 技術特徵4.展現實質相等性
3.2 生物特徵
3.3 臨床特徵
5.採用類似器材的資料
6.識別臨床資料
附錄一：相等性參考表
1 介紹
該指引並非法規要求，惟經各界合作，由主管機關、產業界和利益相關者協同完成，視為現今最佳實務。歐盟MDR (2017/745/EU)條例，凡器材於符合評鑑的臨床評估[1]時，得予採用另一實質相等器材的臨床資料。
在醫療器材的CE標識過程，
為展現器材安全與性能，直接方式係由臨床試驗獲得臨床資料，以及下述方式獲得臨床資料[2]
- 臨床調查或科學文獻報告的的其他研究，關於可以展現與係稱器材實質相等的器材，
- 同行審查的科學文獻中發表的其他臨床研究報告，關於係稱器材或實質相等器材的經驗，可以展現係稱器材的相等性
歐盟執委會於MDD、AIMDD階段，已公布MEDDEV 2.7/1, 第4版，【臨床評估指引】，亦可用於展現MDR條例要求的實質相等性[4]。儘管如此，該指引某些內容，仍未堪稱與MDR的要求一致，故須進一步指引文件，指出其間差異，俾利於產業界及各利害相關者參考採用。應優先遵循MDR條例，而前述指引之不同MDR要求之處，須參考本MDCG指引文件。
本MDCG指引文件未提出新要求。
展現實質相等性並不能免除持續地根據MDR要求執行臨床評估。經由展現實質相等性，製造商得以將實質相等器材的臨床資料，加入係稱器材的臨床評估過程，旨在確認係稱器材符合相關的共通安全和性能要求[5]。除了實質相等器材[6]的臨床資料外，亦可能有源自其他方面的臨床資料納入臨床評估。
2 範圍
該指引適用展現實質相等性，基於已放入市場[7]的器材，目的為符合MDR貼附CE標誌。該指引旨在點明MDR與MEDDEC 2.7/1, 第4版的差異，尤其是實質相等性。另外，亦提供更多指引，助益調和在全歐洲境內展現實質相等性。
此外，非完整但盡可能地列出指引和參考文件，以供醫療器材帶有附加藥物時加以考慮。
該指引亦涵蓋並無醫療目的之產品，見MDR附錄XVI。
3 實質相等性
按MDR要求[8]，應從技術上、生物上及臨床上特徵展現與另一個器材的實質相等性。此前已在MEDDEC 2.7/1, 第4版附錄一予以陳述，及由MDR引用，惟其中三個考量面向的準則內容略有差異，特予匯整如下：註腳：
[1] MDR 第61條，附錄XIV, A部份。
[2] MDR 第2條(48)的第2和3槓。
[3] MDR附錄XIV, A部份第(3)項。
[4] MDR附錄XIV, A部份第(3)項。
[5] MDR 第61條(1)及3(a))項。
[6] MDR 第2條(48)第1及4槓。
[7] 此處所指的市場是否即為歐盟市場，須視第61條內容。參見本指引第4(d) & (e)小節。[8] MDR附錄XIV, A部份第(3)項。
(a) MDR做出要求，于證明待評估器材和假定實質相等的器材「在類似情況的使用條件時使用」時，當事人應考慮技術特徵于展現實質相等性。但是，MEDDEV 2.7 / 1第4版，設定在技術特徵上係為相同的條件[9]時使用。使用條件應以待評估器材和假定實質相等的器材之間，在安全性和臨床性能方面，沒有臨床意義的顯著差異。有關的進一步指引評估［類似］，另請參閱該指引第4節。
(b) 在考慮技術特徵的兩個定義時，為器材的規格和屬性提供了不同的範例。這些例子僅屬示例，且僅應視為示例。當考慮與另一個器材為實質相等時，不得將其視為技術特徵的規格和特徵的詳盡清單。但請注意，MDR特別指出，軟體演算法在器材和假定為實質相等的此器材兩者間應當相似。這種相似包括軟體驅動程式中的軟體演算法或影響器材的使用程度，以及預期單獨使用時的軟體[10]。此處是考慮軟體演算法的功能為主旨，亦須考慮軟體演算法的臨床性能和預期用途，在展示軟體演算法的實質相等性時皆應慎重考慮之。但是，若以為此處係要求展現軟體編碼的相等性，則屬非是，前提是該軟體編碼的開發符合國際標準，合乎醫療器材軟體的安全設計和確證[11]。
僅使用於器材的軟體形態（例如：展示圖形化使用者介面），並無任何醫療目的[12]（係指診斷、治療等功能），只要是可以合理佐證說明，不會負面地影響器材的可用性，安全或臨床性能，則毋須考慮實質相等性的相似性問題。
註腳：
(a) 製造商必須考慮MDR中的相關文字陳述要求，並充分敘述所有適用的特徵。MEDDEV 2.7/1 ,第 4版中縷述的例外情況，在MDR範疇內，未使用相同的材料則屬不能接受。
MDR 要求在展現實質相等時應考慮生物特徵，即該器材使用與相同的人體組織或體液接觸的相同材料或物質，進行類似狀態和持續時間的接觸方式，以及具有類似釋放特徵的物質，包括降解產生物和可浸出物，方視為假定的實質相等器材。【相同材料或物質】與【物質的類似釋放特性】之間的區別，須考慮到，即使原材料相同，加工、設計和使用環境也可能帶來微小的變化。
加工可以通過改變材料屬性和/或引起不同的應力，使材料更容易降解。例如，酸鹼度(pH)或氧化應變激起的小變化，可以增加或減少釋放型特徵。因此，應評鑑最終成型的完整器材。
(b) 在ISO 10993系列標準呈現的醫療器材生物相容性評估原則，採用ISO 10993-1基於風險的生物評估方法[13]以及材料特徵。
註腳：
[13] ISO 10993-1醫療器材生物評估—第一部份—醫療器材風險管理過程的測試和評估，包括並行ISO 10993標準系列。
此外，還採用ISO 10993-18，涵蓋材料的化學特徵，以明確識別各式材料，並估計最終的器材中可浸出物的類型和數量。該標準的附件C涉及生物等同性。ISO 10993-17 包括可浸出物質的毒理學風險評鑑原則。可浸出物可能包括器材於製造過程的材料或其他物質的降解產物或其他物質，但也包括製造過程或滅菌過程中的殘留物、或遭受不同程度的污染等。因此，為了考慮實質相等性，應考慮最終成型的器材之特性和特徵。
對於可降解材料，ISO 10993的第 13、14 和 15 部分，涉及降解產品的識別和定量化。請注意，ISO10993 系列標準中可能還有其他與係稱器材相關的部分。
這些器材不是藥品，但為了進行符合性評鑑，它們應符合第2001/83/EC號指令附件一規定的相關要求，用於評估吸收、分佈、代謝、排泄、局部耐受性、毒性、與其他器材、藥品或其他物質的交互作用、以及潛在的不良反應的可能性。即意味著，為了在MDR要求裡展現實質相等性，應考慮到上述面向。
提請注意，公告機構應就人體吸收物、或其器材或新陳代謝產出物，向藥品主管機關或EMA[15]，徵求主管當局的科學意見的要求[16]，即符合第2001/83/EC號指令[17]附件一規定的有關要求，若須按照《MDR》佐證說明實質相等性，前述事項亦適用於受到評估的器材。
(d) 實質相等性的展現也可能涉及具有輔助藥用物質（發揮效用）的醫療器材，例如：塗藥支架，或粘附肝素的中央靜脈導管。
MDR要求[18]在證明實質相等性時應考慮生物特徵，包括有關器材和假定為實質相等器材使用【與同一人體組織或體液接觸的相同材料或物質】。這也適用於藥物和任何相關的輔料/塗層。
輔料/塗層可能具有重大效應，例如：若僅適用於支架局部效應的藥用物質的釋放特徵產生顯著效應，從而對臨床性能產生重大效應。
在所有情況下，對於所評估的器材，公告機構應[19]
製造商不能宣稱器材與輔助藥用物質係與沒有輔助藥用物質的器材的實質相等性，反之亦然。例如：肝素塗層導管的製造商不得宣稱與無藥物導管實質相等，即使兩個導管的其它事項都是相同的[22] 。另請參閱該指引第4節。
同樣地，製造商不得宣稱輔助藥物與【獨自使用】的藥物實質相等。
註腳：
[14] MDR附錄一，12.2。
[15] EMA European Medicines Agency 歐洲藥品局。
[16] MDR, 附錄IX, 第2章，5.4(b)。
[17] 2001/83/EC係人體用藥物指令。
[18] MDR, 附錄XIV, A部份(3)第3槓。
[19] MDR, 附錄IX, 第2章，5.4(b) & (c)。
[20] MDR附錄VIII, 第14條。
[21] MDR第61(5)條。
[22] MDR, 附錄XIV, A部份(3)。
(a) MDR添加要求，製造商須比較臨床特徵，該器材應具有相同的用戶類型。MDR 明確指出，使用者是指使用器材的任何醫療保健專業人員或普通人[23]，普通人是指未接受過相關醫療保健或醫療學科領域正規教育的個人[24]。因此，製造商在考慮有關器材與假定的同等器材之間的實質相等性時，必須考慮目標使用者的能力或知識是否產生任何關聯到安全性、臨床性能和結果。例如：使用在專業用途的器材以及居家使用，惟係使用於相同臨床目的之器材，可能具有不同的安全和性能剖繪，因為它們面對的不同使用環境。
(b) MDR 沒有明確說明醫療器材需要使用與實質相等器材相同的醫療症狀、性別和持續使用時間。然而，依現今瞭解方式，一般來說，MDR要求這兩種器材應當使用於相同的臨床狀況或目的，包括類似的嚴重程度和疾病階段，並具有類似的相關重要性能，這也是在MEDDEV 2.7/1第4版中予以描述的情形。MDR中的「預期目的」[25]定義以及器材經由「臨床性能」[26]（包括可測量的「臨床益處」[27]）展現其預期目的之能力也呼應了上述事項。
註腳：
[23] MDR, 第2(37)條。
[24] MDR, 第2(38)條。
[25] MDR, 第2(12)條。
[26] MDR, 第2(52)條。
[27] MDR, 第2(53)條。
（未完，見續篇）
[1] MDR 第61條，附錄XIV, A部份。
[2] MDR 第2條(48)的第2和3槓。
[3] MDR附錄XIV, A部份第(3)項。
[4] MDR附錄XIV, A部份第(3)項。
[5] MDR 第61條(1)及3(a))項。
[6] MDR 第2條(48)第1及4槓。
[7] 此處所指的市場是否即為歐盟市場，須視第61條內容。參見本指引第4(d) & (e)小節。[8] MDR附錄XIV, A部份第(3)項。
3.1 技術特徵
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MDR附錄XIV, A部份第(3)項。 |
MEDDEC 2.7/1, 第4版附錄一 |
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在類似的使用條件下使用； 具有相似的規格和特性，包括物理化學性質，如：強度，能量強度，抗張強度，粘度，表面特性，波長和軟體演算法; 在相關時，使用類似的部署方法； 具有相似的操作原理和關鍵性能要求。 |
-具有類似的設計，和 -在相同的使用條件下使用，和 -具有相似的規格和屬性（例如：物理化學性質，例如：能量的類型和強度，抗張強度，粘度，表面特性，波長，表面紋理，孔隙率，粒徑，納米技術，比質量，原子夾雜物，例如：氮碳共滲，氧化性）和 -使用類似的部署方法（如果相關），和 -具有相似的操作原則和關鍵性能要求 |
(a) MDR做出要求，于證明待評估器材和假定實質相等的器材「在類似情況的使用條件時使用」時，當事人應考慮技術特徵于展現實質相等性。但是，MEDDEV 2.7 / 1第4版，設定在技術特徵上係為相同的條件[9]時使用。使用條件應以待評估器材和假定實質相等的器材之間，在安全性和臨床性能方面，沒有臨床意義的顯著差異。有關的進一步指引評估［類似］，另請參閱該指引第4節。
(b) 在考慮技術特徵的兩個定義時，為器材的規格和屬性提供了不同的範例。這些例子僅屬示例，且僅應視為示例。當考慮與另一個器材為實質相等時，不得將其視為技術特徵的規格和特徵的詳盡清單。但請注意，MDR特別指出，軟體演算法在器材和假定為實質相等的此器材兩者間應當相似。這種相似包括軟體驅動程式中的軟體演算法或影響器材的使用程度，以及預期單獨使用時的軟體[10]。此處是考慮軟體演算法的功能為主旨，亦須考慮軟體演算法的臨床性能和預期用途，在展示軟體演算法的實質相等性時皆應慎重考慮之。但是，若以為此處係要求展現軟體編碼的相等性，則屬非是，前提是該軟體編碼的開發符合國際標準，合乎醫療器材軟體的安全設計和確證[11]。
僅使用於器材的軟體形態（例如：展示圖形化使用者介面），並無任何醫療目的[12]（係指診斷、治療等功能），只要是可以合理佐證說明，不會負面地影響器材的可用性，安全或臨床性能，則毋須考慮實質相等性的相似性問題。
註腳：
[9] [使用條件]之于技術特徵可以是環境因素，如器材使用當下的磁場、溫度、濕度、運輸期間的狀況等。
[10] 參見MDCG指引2019-11醫療軟體規格承認及分類指引，配合(EU) MDR 2017/745及(EU) IVDR 2017/746
[11] 參見IEC 62304醫療器材軟體生命過程，及IEC 82304-1，健康軟體—第一部份—產品安全一般要求。
[12] 參見MDR, 2(1)定義。
[10] 參見MDCG指引2019-11醫療軟體規格承認及分類指引，配合(EU) MDR 2017/745及(EU) IVDR 2017/746
[11] 參見IEC 62304醫療器材軟體生命過程，及IEC 82304-1，健康軟體—第一部份—產品安全一般要求。
[12] 參見MDR, 2(1)定義。
3.2 生物特徵
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MDR附錄XIV, A部份第(3)項。 |
MEDDEC 2.7/1, 第4版附錄一 |
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該器材使用相同的材料或物質，接觸相同的人體組織或體液，類似的種類和接觸持續時間，物質的釋放特性相似，包括降解產品和滲出物質 |
對於接觸人體的器材，使用相同的材料或與相同的人體組織或體液。 可以預見到例外情況，接觸無損傷的皮膚之器材和小組件；此種情況，依風險分析結果可能允許使用類似的材料，惟須考慮類似材料的性質和作用。 |
(a) 製造商必須考慮MDR中的相關文字陳述要求，並充分敘述所有適用的特徵。MEDDEV 2.7/1 ,第 4版中縷述的例外情況，在MDR範疇內，未使用相同的材料則屬不能接受。
MDR 要求在展現實質相等時應考慮生物特徵，即該器材使用與相同的人體組織或體液接觸的相同材料或物質，進行類似狀態和持續時間的接觸方式，以及具有類似釋放特徵的物質，包括降解產生物和可浸出物，方視為假定的實質相等器材。【相同材料或物質】與【物質的類似釋放特性】之間的區別，須考慮到，即使原材料相同，加工、設計和使用環境也可能帶來微小的變化。
加工可以通過改變材料屬性和/或引起不同的應力，使材料更容易降解。例如，酸鹼度(pH)或氧化應變激起的小變化，可以增加或減少釋放型特徵。因此，應評鑑最終成型的完整器材。
(b) 在ISO 10993系列標準呈現的醫療器材生物相容性評估原則，採用ISO 10993-1基於風險的生物評估方法[13]以及材料特徵。
註腳：
[13] ISO 10993-1醫療器材生物評估—第一部份—醫療器材風險管理過程的測試和評估，包括並行ISO 10993標準系列。
此外，還採用ISO 10993-18，涵蓋材料的化學特徵，以明確識別各式材料，並估計最終的器材中可浸出物的類型和數量。該標準的附件C涉及生物等同性。ISO 10993-17 包括可浸出物質的毒理學風險評鑑原則。可浸出物可能包括器材於製造過程的材料或其他物質的降解產物或其他物質，但也包括製造過程或滅菌過程中的殘留物、或遭受不同程度的污染等。因此，為了考慮實質相等性，應考慮最終成型的器材之特性和特徵。
對於可降解材料，ISO 10993的第 13、14 和 15 部分，涉及降解產品的識別和定量化。請注意，ISO10993 系列標準中可能還有其他與係稱器材相關的部分。
(c) MDR 對由擬引入人體的物質或擬引入人體並由人體吸收或局部擴散的物質組合而組成的器材做出額外要求[14]。為考慮實質相等性，這些物質應相同。
這些器材不是藥品，但為了進行符合性評鑑，它們應符合第2001/83/EC號指令附件一規定的相關要求，用於評估吸收、分佈、代謝、排泄、局部耐受性、毒性、與其他器材、藥品或其他物質的交互作用、以及潛在的不良反應的可能性。即意味著，為了在MDR要求裡展現實質相等性，應考慮到上述面向。
提請注意，公告機構應就人體吸收物、或其器材或新陳代謝產出物，向藥品主管機關或EMA[15]，徵求主管當局的科學意見的要求[16]，即符合第2001/83/EC號指令[17]附件一規定的有關要求，若須按照《MDR》佐證說明實質相等性，前述事項亦適用於受到評估的器材。
(d) 實質相等性的展現也可能涉及具有輔助藥用物質（發揮效用）的醫療器材，例如：塗藥支架，或粘附肝素的中央靜脈導管。
MDR要求[18]在證明實質相等性時應考慮生物特徵，包括有關器材和假定為實質相等器材使用【與同一人體組織或體液接觸的相同材料或物質】。這也適用於藥物和任何相關的輔料/塗層。
輔料/塗層可能具有重大效應，例如：若僅適用於支架局部效應的藥用物質的釋放特徵產生顯著效應，從而對臨床性能產生重大效應。
在所有情況下，對於所評估的器材，公告機構應[19]
- 查證該物質作為器材的一部分的有作用性質，同時考慮到該器材的預期用途，以及
- 徵求藥品主管機關或EMA的科學意見，以確保使用輔助藥用產品的品質、安全性和利益/風險，包括對製造過程是否進行了充分評鑑。
製造商不能宣稱器材與輔助藥用物質係與沒有輔助藥用物質的器材的實質相等性，反之亦然。例如：肝素塗層導管的製造商不得宣稱與無藥物導管實質相等，即使兩個導管的其它事項都是相同的[22] 。另請參閱該指引第4節。
同樣地，製造商不得宣稱輔助藥物與【獨自使用】的藥物實質相等。
註腳：
[14] MDR附錄一，12.2。
[15] EMA European Medicines Agency 歐洲藥品局。
[16] MDR, 附錄IX, 第2章，5.4(b)。
[17] 2001/83/EC係人體用藥物指令。
[18] MDR, 附錄XIV, A部份(3)第3槓。
[19] MDR, 附錄IX, 第2章，5.4(b) & (c)。
[20] MDR附錄VIII, 第14條。
[21] MDR第61(5)條。
[22] MDR, 附錄XIV, A部份(3)。
3.3 臨床特徵
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MDR附錄XIV, A部份第(3)項。 |
MEDDEC 2.7/1, 第4版附錄一 |
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該器材使用於相同的臨床條件或目的，包括類似的嚴重程度和疾病階段，在身體的同一部位，在類似的人群，包括年齡，解剖學和生理學; 具有相同種類的使用者; 具有類似的相關重要性能，以特定預期目的之期望的臨床效應。 |
- 用於相同的臨床狀況（包括適用時類似的嚴重程度和疾病階段，相同的醫療指示），和 |
(a) MDR添加要求，製造商須比較臨床特徵，該器材應具有相同的用戶類型。MDR 明確指出，使用者是指使用器材的任何醫療保健專業人員或普通人[23]，普通人是指未接受過相關醫療保健或醫療學科領域正規教育的個人[24]。因此，製造商在考慮有關器材與假定的同等器材之間的實質相等性時，必須考慮目標使用者的能力或知識是否產生任何關聯到安全性、臨床性能和結果。例如：使用在專業用途的器材以及居家使用，惟係使用於相同臨床目的之器材，可能具有不同的安全和性能剖繪，因為它們面對的不同使用環境。
(b) MDR 沒有明確說明醫療器材需要使用與實質相等器材相同的醫療症狀、性別和持續使用時間。然而，依現今瞭解方式，一般來說，MDR要求這兩種器材應當使用於相同的臨床狀況或目的，包括類似的嚴重程度和疾病階段，並具有類似的相關重要性能，這也是在MEDDEV 2.7/1第4版中予以描述的情形。MDR中的「預期目的」[25]定義以及器材經由「臨床性能」[26]（包括可測量的「臨床益處」[27]）展現其預期目的之能力也呼應了上述事項。
註腳：
[23] MDR, 第2(37)條。
[24] MDR, 第2(38)條。
[25] MDR, 第2(12)條。
[26] MDR, 第2(52)條。
[27] MDR, 第2(53)條。
（未完，見續篇）
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