醫療器材生物相容性評估的新紀元（三之三）

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Q2: 【綜合第4, 7, 8, 9項重點】化學性與毒理資料在生物相容性評估中應提供哪些證據來源

在ISO 10993-1:2025的架構下，「化學＋毒理資料」是生物相容性評估的骨幹，主管機關甚至常說：沒有好的化學與毒理，就談不上現代版的生物相容性。可以把它想成：先用化學鏡頭看清楚器材會釋放什麼，再用毒理學去判斷這些東西吃到／吸到／進血會不會有事。

以下從應用角度，把「應提供哪些證據來源」拆成幾塊，實務上寫報告時可以直接參照內容抓取資料。

一、材料與配方的基礎化學資訊

這是所有後續化學與毒理評估的「基礎」。主要包含：

• 材料組成與等級
• 樹脂、金屬、陶瓷、黏著劑、塗層等的化學名稱、CAS No.、醫療級規格（medical grade）。
• 供應商CoA（Certificate of Analysis）、TDS（Technical Data Sheet）、符合USP Class VI 或 ISO/ASTM材料標準的證明（如果有）。
• 配方與添加物（additives）資訊
• 穩定劑、塑化劑、抗氧化劑、交聯劑、填料、顏料、奈米粒子等的類型與大致含量範圍（例如0.1–0.3 wt%）。
• 若是此等資料屬於商業機密，至少須提供「毒理審查用」的有限制條件型資訊，或由客觀第三方毒理專家簽署的評估聲明。
• 製程相關化學物質
• 模具釋離劑（mould release agents）、清洗劑、潤滑劑、黏著劑溶劑、滅菌殘留（如EtO, IPA）等清單。

此部分資料通常由：《材料供應商文件》加《內部配方資料》加《製程SOP》共同組成，是ISO 10993-18 所謂的 「材料構成與組成資訊」的第一步。

二、化學表徵（Chemical Characterization）與萃取數據

此項資料是ISO 10993-18 的核心要素，也是FDA 2024 化學分析指引裡反覆強調的主戰場。

1. 萃取設計與條件證據

需要提供：

• 萃取策略與條件
• 萃取類型：極性／非極性／金屬（極性水相、有機溶劑、酸性／鹼性條件等）。
• 溫度、時間、表面積體積比（SA/V）、比對ISO 10993‑18與FDA建議的「加速條件」或「模擬使用條件」。
• 試樣準備
• 最壞情況配置（worst case configuration）：高比表面積、最長接觸區、最厚塗層等。
• 重複樣本或三重測試（triplicates）以代表製程變異。

2. 分析方法與檢測能力
要清楚描述應用的設備與方法：

• 使用的儀器與分析平台
• VOC/SVOC：Headspace-GC-MS, GC-MS；non-volatile organics：LC-MS / HPLC；金屬：ICP-MS / ICP-OES等。
• 方法驗證／適用性
• 偵測極限（LOD）、定量極限（LOQ）、線性範圍、回收率等。
• 如果採用 AET（Analytical Evaluation Threshold）或其他報告門檻，需包括計算過程與得到結果的佐證理由。

3. 萃取物成分清單與濃度

最關鍵的「化學證據」是：

每一個可辨認成分的：

• 身份（化學名、CAS No.、結構或推定結構）。
• 濃度（mg/device、μg/cm²、μg/day 等），以及辨識信任性等級（confirmed, tentative)。
• 不揮發殘留物（NVR, non-volatile residue）或總有機碳（TOC）等總量指標，佐證萃取已近乎「耗盡」程度。

符合FDA期待的報告，會是完整的「萃取物化學成分表」，並清楚對應後續毒理風險評估。

三、毒理學資料庫與文獻（Toxicological Information Sources）

一旦有了「成分＋暴露量」，就要根據ISO 10993-17:2023 做毒理風險評鑑。

毒理證據來源通常包括：

• 公開的毒理資料庫
• ECHA, EPA, WHO, EFSA, PubMed, TOXNET/ToxPlanet, IARC, CPDB 等，用來找尋：
• 無可見不良反應劑量（NOAEL/LOAEL）、毒理起始點（POD, point of departure）、致癌分類、重複暴露資料等。
• 既有健康基準值
• TDI/TWI 或其他食安／職業暴露限值（如WHO飲用水指引、EFSA評估），可轉換成醫療器材的可耐受攝入量（TI, tolerable intake）、最大可接受暴露量。
• 已發表的毒理研究與審查報告
• 動物試驗、體外測試數據、過敏性與致癌性研究等。
• 公開評鑑文件（如JECFA、SCCS報告）常被用來作為毒理起始點（POD）來源。

ISO 10993‑17:2023 強調，要從前述及各項具公信力的資料來源挑出「臨床最相關」的【假設的初始設定毒理起始點(POD)】，並計算【可耐受攝入量(TI)】，最後與實際估算暴露量比對，判定風險是否「可忽略」或「可接受」。

四、毒理風險評鑑報告（TRA）的關鍵內容

在生物相容性檔案裡，毒理證據通常以一份完整的【毒理風險評鑑報告 TRA】 呈現，根據ISO 10993‑17:2023 的流程。

【毒理風險評鑑報告 TRA】應包含以下內容：

• 成分篩選與優先順序
• 哪些成分需要完整毒理評鑑（例如：未知毒性、估計暴露量較高、屬已知關注物）。
• 暴露量估算
• 將萃取數據轉為：mg/kg/day、μg/day 等，考慮接觸時間與患者體重。
• 對可降解材料或長期植入物，需考慮持續釋放。
• TI/TQ 等指標與安全係數
• 新版10993-17導入【總釋放量（TQ）】等概念，搭配【可耐受攝入量(TI)】（tolerable intake）與不確定因子（MF）計算安全界線。
• 結論及與ISO 10993‑1 的連結
• 對每一個化學成分，做出判斷：風險「可忽略／可接受／需控制」。
• 若某些成分資訊不足，需說明如何透過額外測試或補強保守型假設。

此份【毒理風險評鑑報告 TRA】，就是製造商在生物評估報告中，用來取代部分或全部體內毒性試驗的重要證據。

五、品質與製程穩定性證據（支持化學/毒理結論）

除了單次化學分析，主管機關也會問：「如何確保之後每批產品都維持同樣的安全？」
可提供的證據包括：

• 材料變異控制
• 供應商變更管制、進料檢驗規格（如金屬雜質上限）、配方變更程序。
• 製程與清洗／滅菌殘留管控
• 殘留溶劑或滅菌殘留（如EtO、EO、ECH）常用的常規放行測試結果與限度。
• 穩定性與老化試驗（參見ASTM F1980:2021）
• 包裝／加速老化後，重做關鍵萃取或特定成分分析，證明降解不會產生額外毒性風險。

這些資料在ISO 10993-18 被視為「化學資訊輸入」的一部分，能支持你在10993‑1裡主張風險穩定可控。

常見之滅菌方式及滅菌劑殘留物評估：

• EO / EtO（Ethylene Oxide，環氧乙烷）
• 常見低溫氣體滅菌劑，對細菌、病毒、孢子都很有效。
• 但 EO 本身具致癌性、基因毒性，吸入或殘留暴露過高會有健康風險。​
• ECH（Ethylene Chlorohydrin，2-chloroethanol，氯乙醇）
• EO 與氯化物接觸時形成的副產物，毒性強，神經系統與其他器官都可能受影響。
• EG（Ethylene Glycol，乙二醇）
• 也是可能的滅菌副產物，雖然毒性相對較低，但仍需納入評估項目。

對於使用 EO 滅菌的器材，參考ISO 10993-7所需提供的滅菌評估證據，通常係下列項目：

• EO 殘留量測試報告（每個時點）。
• ECH（必要時還包括 EG）殘留量測試報告。
• 放行時點的殘留值，與 ISO 10993‑7 限值對照計算。
• 放氣／平衡時間曲線（degassing profile）：

例如：滅菌後第 1、3、7、14 天殘留下降曲線，用來證明選定的「最短放置時間」即可符合限值。

ASTM F1980:2021

六、實務建議：整理上述各項證據的合宜步驟

如果要規畫一個「符合ISO 10993‑1:2025」的化學加毒理證據文件，可以參考下文：

1. 建立「材料與化學清單」

• 把所有接觸元件的材料、添加物、製程化學物列成表，附上供應商文件。

2. 設計並完成符合ISO 10993‑18＋FDA期待的萃取與分析

• 規畫極性/非極性／金屬三軌，選擇適當GC-MS、LC-MS、ICP-MS等方法，並寫好方法驗證摘要。

3. 整理成「萃取物成分與暴露量」總表

• 每一成分：身份＋濃度＋推估患者暴露量。

4. 按ISO 10993‑17:2023做毒理風險評估

• 用資料庫與文獻找毒理起始點（POD），算出TI/TQ，與暴露量比較，寫成TRA。

5. 把結論餵回ISO 10993‑1 生物評估報告

• 清楚說明：哪些生物終點由化學＋TRA支撐，因此可以減少或豁免哪些動物試驗。

（全文竟）