醫療器材的實質相等性（二之二）

（見前篇）
參考文獻：MDCG 2020-5 臨床評估—實質相等性—製造商及公告機構指引文件

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4.展現實質相等性

MDR附錄XIV, A部份第(3)項。	MEDDEC 2.7/1, 第4版附錄一
第一款所列特徵應在器材的安全性和臨床性能方面相似，而且達到沒有臨床顯著差異的程度。實質相等的考慮應以適當的科學理由為基礎。	實質相等性的假設： - 所有三個特徵（臨床、技術、生物）都需要達到; - 「類似」意味著，被評估器材與假定為實質相等的器材之間的差異，不會觸發器材性能和安全性的臨床顯著差異。

為展現實質相等性，應滿足下列的先決條件：

(a) 實質相等性的總體考慮應得出結論，依照MDR[28] 中列出的技術、生物和臨床特徵是否與器材的安全性和臨床性能沒有臨床顯著差異的程度相似。請注意，MDR中列出的某些特徵應當相同，不僅止於類似而已。MEDDEV 2.7/1 修訂第 4版的相應內容如上所示，提供參考。必須考慮上述特徵，製造商應進行差異分析，以評估任何臨床顯著差異。

基於各種不同原因，可以修改[29]器材。如果該種修改係為了處理特定的安全和/或性能問題，應有充分的理由及佐證，除了與引致修改/差異的特定問題，以及關於預期改進之外，在器材的安全性和臨床性能上沒有明顯差異。對於所有修改和伴隨的實質相等宣稱事項，不得有與引入的修改相關的負面性能之其他風險或潛在風險。

參見該指引附錄一的實質相等表格之示例。

醫療器材的製造商不應宣稱其器材與在MDR附錄XVI列出產品的實質相等性。

[28] MDR, 附錄XIV, A部份(3)。
[29] MDR, 第61(4)條。

(b) 製造商可以對受到評估器材識別出不只一個實質相等器材，但每個識別出來的器材應實質相等於正在評估的器材之所有列出的技術、生物和臨床特徵[30]。臨床評估報告中應充分調查、描述和展現與每種器材的實質相等性。

這意味著製造商不得使用不同器材的不同部分來宣稱與正在評估的器材實質相等。MEDDEV 2.7/1第4版 與此方法一樣。

在特殊情況下，可以考慮略微偏離此項原則。因為有一些器材系統係由數個或多或少的「獨立 stand alone」器材組成，其中有理由考慮將系統中的器材，與市場上已經放入市場的器材系統中識別的相等器材（當係相同的製造商）宣稱為等同，前提是所有技術、生物和臨床特徵都相同或是相似[31]，並且系統中的器材不會影響彼此的安全和性能。應適當調查和記錄系統中器材之間的潛在干擾程度，以及器材系統的整體安全性和臨床性能。

(c) 關於臨床評估，MDR 要求[32]製造商明確敘述並證明，符合相關的一般安全和性能要求，所需的臨床證據的程度。該臨床證據程度應適宜於器材的特點及其預期用途[33]。此外，實質相等性考慮應基於適當的科學理由[34]。

此即意味著應適當地調查和文件化各自的技術、生物和臨床特徵。製造商應充分識別和披露兩個器材之間的任何差異。

臨床前資料用於展現實質相等性時，應允許對該等資料的技術和生物特徵進行科學合理的評估。資料來源的範例：

• 製造商的技術文件提及其選擇的實質相等器材，並提供相關資料，即規格、測試結果，化學/物理/生物分析、前臨床調查等；
• 科學文獻發表的資料，如：動物實驗或其他的前臨床調查等；

對特徵差異是否會在安全性和臨床表現上產生臨床顯著差異的評鑑，也應得到適當的證實，並基於適當的科學依據。此評估可能得到科學文獻中的臨床資料、通用規梧（CS）[35]、調和標準或其他認可技術規範的支援。

此外，在安全評鑑方面，預期採用基於風險的方法[36]，既用於確定可能影響安全的特點，也用於最終評鑑安全的實質相等性。

考慮到臨床前資料和任何臨床資料，與所評估的實際器材以及考慮實質相等的實際器材，兩者的定義世代/版本相關，因此而考慮兩者間的實質相等性就很重要，同時銘記其他器材的不同世代之間可能有顯著差異。

如果製造商不能展現足以取得其宣稱的實質相等器材相關的資料[37]到相應的程度，亦即需要考慮實質相等的必要程度，則不能為符合性評鑑之目的宣稱實質相等。

(c) MDR 指出除了證明實質相等之外，另有具體要求，闡述何以毋須進行臨床調查。

植入式器材和III類器材的製造商應進行臨床調查，除非該器材是經過同一製造商已經放入市場的器材予以設計修改而成的，並且根據MDR[38]可以證明實質相等性。在此處的上下文中，銷售的器材被視為已在市場上放入的器材，並帶有CE標示，宣稱符合MDR，或係與MDD指令 93/42/EEC或AIMD指令 90/385/EEC 相關的CE標示。CE 標示應仍然有效，惟應基於更新後的臨床評估，並且該器材的利益/風險比率應確有利於 (醫療目的)。

對於植入式器材和 III 類器材的製造商宣稱實質相等的已經銷售的器材，而不是由自身製造的器材，則除了MDR 第 61（4）條的要求外，製造商必須與之訂定一項合約，允許持續地完整獲得該對等器材的技術文件[39]。此外，MDR還再三要求原始臨床實質相等器材的評估已按照MDR 的要求。這意味著假定的實質相等器材是根據 MDR 驗證。因此，不可能要求實質相等與舊有醫療器材指令 93/42/EEC 或 90/385/EEC 驗證後的器材。

(d) 若非植入式器材和III類器材，製造商仍欲宣稱實質相等，MDR第61(3)條應可適用。該條款未規定器材是否已放入歐盟市場，因此，器材得以宣稱已獲得MDD或AIMDD指令或MDR的驗證之器材。

然而，仍須考慮例外情形，如宣稱實質相等沒有CE標示的器材，但仍然達到MDR所有關於實質相等性及臨床評估要求，亦即下列等事項：

• 製造商應有足夠的擷取權等級獲得與其所宣稱實質相等的器材有關的資料[40]。在假定的等效器材來自另一個情況製造商，沒有MDR要求關於製造商雙方之間以合約確保擷取技術文件。
• 臨床調查是按照國際指導準則[41]執行之。
• 臨床資料符合MDR的要求，並且提供佐證說明，陳述是否臨床資料可適用於歐洲人口族群。

假設實質相等的器材應予以展現法規符合情形，參見MEDDEV 2.7/1，第4版，附錄A1的實質相等指引。

(e) 若是沒有醫療用途的器材，列名在MDR附錄XVI（參見另文介紹），仍須執行臨床評估，除非合理佐證說明類似產品的臨床資料足資佐證，方得免除是項義務[42]。此處所謂「類似產品」，係指某種醫療器材於功能上及風險程度剖繪上，應用在醫療目的者，方可採用[43]。合理佐證說明製造商持有之類似醫療器材的臨床資料，仍須適用相同的展現實質相等性的原則[44]，但仍可接受被評估的器材僅只從外觀上或係其他非醫療用途，而引用之類似的器材係具備一個醫療目的。證明臨床效益的一般要求[45]應理解為證明器材性能的要求。

此外，考慮到沒有預期醫療目的之產品的共同規格（CS），可能與臨床評估相關的安全方面存在相關要求[46]，為了證明實質相等性，並得出結論，是否沒有臨床安全性[47]的顯著差異時，必須考慮這些要求。

受測器材與宣稱類似的器材，兩者間應當沒有顯著安全與臨床性能的差異。

5.採用類似器材的資料

此處專用名詞【類似器材】，可理解為屬於同一通用產品組的器材。MDR 將其[48]定義為具有相同或類似的預期使用目的，或是技術通用性的器材，足以未強調設定特徵的通用方式進行分類。

在MDR的架構下，若無法展現實質相等的情況時，來自類似器材的資料，可能使用於其他各種目的，例如：

1. 通過識別相關危害和臨床風險，確保風險管理系統係有效地運作。
2. 理解現今技術水準，疾病的自然形成過程和可得之替代治療方案。
3. 通過識別具有特殊性能或安全考量的類似器材中的任何設計功能，幫助定義臨床評估的範圍。
4. 為臨床調查設計或後市場臨床追蹤設計以及後市場監督系統提供輸入。
5. 根據與類似器材相關的已發佈臨床資料，識別預期臨床效益的相關和指定的臨床結果參數。
6. 做出定義被認為與臨床相關的量化臨床效益的最低要求，和/或識別可接受的風險與不良事件的發生率。

6.識別臨床資料

根據MDR[49]對受到評鑑器材進行臨床評估，應識別所有有利和不利的臨床資料。這適用於來自有關器材和已證明為實質相等器材之臨床資料。如果資料符合MDR[50]中給定的臨床資料定義，則資料應進展到資料評估和分析，以評估臨床資料是否為確認符合相關一般安全和性能要求（GSPR）[51]提供了充分的臨床證據。

為了識別、評估和分析科學文獻中現有的臨床資料，以建立臨床證據[52]，製造商將在MEDDEV 2.7/1，第4版的第8至10節中找到指引說明。

如果資料不符合臨床資料的MDR定義，則這些資料不是係稱的臨床資料，不能以之進行資料評估、分析和評估，從而提供臨床證據，確認符合相關一般安全和性能要求（GSPR）。

附錄一：相等性參考表

表格（例如下述列表）可用於清楚地顯示器材實質相等性，並按識別器材上的支援資料。表第一列中的項次僅是示例，僅可視為示例。它們不能被解釋為用於演示與另一器材實質相等的規格、屬性、參數和/或其它方面的詳盡清單。

製造商應識別差異並強調兩種器材之間的差異，而不是相似性。考慮因素應包括多個小差異的潛在累積效應。關於實質相等的進一步考慮，見該指引第3節和第4節。

在宣稱器材的安全性和臨床性能沒有臨床顯著差異時，應為不同特徵提供科學依據。

如果評估多個器材是否實質相等，則每個假定實質相等器材應單獨完成該表。實質相等證明文件應列入臨床評估報告。

註腳：
[30] MDR, 附錄XIV, A部份(3)。該項要求係來自於使用的字詞：「a device」及「the device」。
[31] MDR, 附錄XIV, A部份(3)。
[32] MDR, 第61(1)條第2段。
[33] MDR, 第61(1)條第2段。在某些情況下，在沒有臨床資料支持的情況下證明符合性，亦或是合理的，見MDR第61(10)條，但是，該條不適用於植入式醫材及第三類器材。
[34] MDR, 附錄XIV, A部份(3)。對照MEDDEV 2.7/1, 第4版，附錄A6，評鑑臨床資料，研究示例，如缺少科學合理性，以展現適宜的臨床性能與/或臨床安全。
[35] MDR, 第2,(71)條，通用規範（CS）是指一套技術與/或臨床要求，而非標準，其對器材、過程或系統提供符合法規要求的工具。
[36] ISO 14971醫療器材—應用於醫療器材的風險管理，及相關標準，如ISO 10993-1, ISO 10993-18。
[37] MDR, 附錄XIV, A部份(3)，最後一段。
[38] MDR, 第61(4)條及附錄XIV，A部份 (3)。
[39] MDR, 第61(5)條。
[40] MDR，附錄XIV第A(3)部份，最後一句。
[41] MDR，前言第64項。參見ISO 14155臨床調查的良好實務，世界醫生組織(WMO)的赫爾辛基宣言，涉及人類的醫學研究之倫理原則。
[42] MDR,第61(9)條。
[43] MDR，前言第12項。
[44] MDR，附錄XIV，A部份 (3)。
[45] MDR，第61條，附錄XIV，附錄XV。
[46] MDR，第1(2)條。
[47] MDR，附錄XIV，A部份 (3)。
[48] MDR，第2(7)條。
[49] MDR，附錄XIV，A部份。
[50] MDR，第2(48)條。
[51] MDR，附錄一。
[52] MDR，第2(51)條。

相等性表格 用於將器材與假定的實質相等已放入市場的器材進行比較，以展現實質相等性
1.技術特徵(每一種評鑑特徵自成一行)	器材一(于臨床評估) 描述特徵及參考之文件	器材二(已放入市場) 描述特徵及參考之文件	鑑別出來差異，或做成無差異之結論
器材係類似設計			1.1
相同類似條件			1.2
類似規格和性能，包括物理化學特性，如：能量強度、張力強度，粘度，表面特徵，波長和軟體演算法;			1.3
在相關時，使用類似的部署方法；			1.4
具有相似的操作原理和關鍵性能要求。			1.5
科學佐證說明為什麼在器材的安全性和臨床性能方面沒有臨床顯著差異，或 對安全性和/或臨床性能的衝擊之描述 （對每個已識別的特徵差異使用一行，並添加文件引用的文獻參考（如適用）			臨床顯著差異 是/否
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
2.生物特徵(每一種評估特徵自成一行)	器材一(臨床評估) 描述特徵及參考之文件	器材二(已放入市場) 描述特徵及參考之文件	鑑別出來特徵的差異，或做成無差異之結論
使用相同的材料或物質，接觸相同的人體組織或體液，			特徵必須相同于實質相等器材, 2.1
類似的種類和接觸持續時間，接觸相同的人體組織或體液			2.2
物質的釋放特徵相似，包括降解產品和浸出物			2.3
科學理由為什麼在器材的安全性和臨床性能方面沒有臨床顯著差異，或 對安全性和/或臨床性能的衝擊之描述 （對每個已識別的特徵差異使用一行，並添加文件引用的文獻參考（如適用）			臨床顯著差異 是/否
2.1
2.2
2.3
3.臨床特徵(每一種評估特徵自成一行)	器材一(於臨床評估) 描述特徵及參考之文件	器材二(已放入市場) 描述特徵及參考之文件	鑑別出來差異，或做成無差異之結論
相同的臨床條件或目的，包括類似的嚴重程度和疾病階段，			3.1
在身體的同一部位，			(特徵必須相同於實質相等器材) 3.2
類似的人群，包括年齡，解剖學和生理學;			3.3
在具有相同種類的使用者;			(特徵必須相同於實質相等器材) 3.4
具有類似的相關臨界性能，			3.5
以特定預期目的之預期臨床效果。			3.6
科學理由為什麼在器材的安全性和臨床性能方面沒有臨床顯著差異，或 對安全性和/或臨床性能的衝擊之描述 （對每個已識別的特徵差異使用一行，並添加文件引用的文獻參考（如適用）			臨床顯著差異 是/否
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
總結 在確定多個非顯著差異的情況下，請佐證說明差異之總和，是否會影響器材的安全性和臨床性能。

(竟)

醫療器材的實質相等性（二之一）

參考文獻：
MDCG 2020-5 臨床評估—實質相等性， 製造商及公告機構指引文件
© All Rights reserved. 版權聲明。

目錄

1 介紹
2 範圍
3 實質相等性

3.1 技術特徵
3.2 生物特徵
3.3 臨床特徵

4.展現實質相等性
5.採用類似器材的資料
6.識別臨床資料
附錄一：相等性參考表

1 介紹

該指引並非法規要求，惟經各界合作，由主管機關、產業界和利益相關者協同完成，視為現今最佳實務。
歐盟MDR (2017/745/EU)條例，凡器材於符合評鑑的臨床評估[1]時，得予採用另一實質相等器材的臨床資料。
在醫療器材的CE標識過程，
為展現器材安全與性能，直接方式係由臨床試驗獲得臨床資料，以及下述方式獲得臨床資料[2]

• 臨床調查或科學文獻報告的的其他研究，關於可以展現與係稱器材實質相等的器材，
• 同行審查的科學文獻中發表的其他臨床研究報告，關於係稱器材或實質相等器材的經驗，可以展現係稱器材的相等性

應遵循MDR要求展現實質相等性[3]。

歐盟執委會於MDD、AIMDD階段，已公布MEDDEV 2.7/1, 第4版，【臨床評估指引】，亦可用於展現MDR條例要求的實質相等性[4]。儘管如此，該指引某些內容，仍未堪稱與MDR的要求一致，故須進一步指引文件，指出其間差異，俾利於產業界及各利害相關者參考採用。應優先遵循MDR條例，而前述指引之不同MDR要求之處，須參考本MDCG指引文件。

本MDCG指引文件未提出新要求。

展現實質相等性並不能免除持續地根據MDR要求執行臨床評估。經由展現實質相等性，製造商得以將實質相等器材的臨床資料，加入係稱器材的臨床評估過程，旨在確認係稱器材符合相關的共通安全和性能要求[5]。除了實質相等器材[6]的臨床資料外，亦可能有源自其他方面的臨床資料納入臨床評估。

2 範圍

該指引適用展現實質相等性，基於已放入市場[7]的器材，目的為符合MDR貼附CE標誌。
該指引旨在點明MDR與MEDDEC 2.7/1, 第4版的差異，尤其是實質相等性。另外，亦提供更多指引，助益調和在全歐洲境內展現實質相等性。
此外，非完整但盡可能地列出指引和參考文件，以供醫療器材帶有附加藥物時加以考慮。
該指引亦涵蓋並無醫療目的之產品，見MDR附錄XVI。

3 實質相等性

按MDR要求[8]，應從技術上、生物上及臨床上特徵展現與另一個器材的實質相等性。此前已在MEDDEC 2.7/1, 第4版附錄一予以陳述，及由MDR引用，惟其中三個考量面向的準則內容略有差異，特予匯整如下：

註腳：
[1] MDR 第61條，附錄XIV, A部份。
[2] MDR 第2條(48)的第2和3槓。
[3] MDR附錄XIV, A部份第(3)項。
[4] MDR附錄XIV, A部份第(3)項。
[5] MDR 第61條(1)及3(a))項。
[6] MDR 第2條(48)第1及4槓。
[7] 此處所指的市場是否即為歐盟市場，須視第61條內容。參見本指引第4(d) & (e)小節。[8] MDR附錄XIV, A部份第(3)項。

3.1 技術特徵

MDR附錄XIV, A部份第(3)項。	MEDDEC 2.7/1, 第4版附錄一
該器材具有類似的設計； 在類似的使用條件下使用； 具有相似的規格和特性，包括物理化學性質，如：強度，能量強度，抗張強度，粘度，表面特性，波長和軟體演算法; 在相關時，使用類似的部署方法； 具有相似的操作原理和關鍵性能要求。	-具有類似的設計，和 -在相同的使用條件下使用，和 -具有相似的規格和屬性（例如：物理化學性質，例如：能量的類型和強度，抗張強度，粘度，表面特性，波長，表面紋理，孔隙率，粒徑，納米技術，比質量，原子夾雜物，例如：氮碳共滲，氧化性）和 -使用類似的部署方法（如​​果相關），和 -具有相似的操作原則和關鍵性能要求

(a) MDR做出要求，于證明待評估器材和假定實質相等的器材「在類似情況的使用條件時使用」時，當事人應考慮技術特徵于展現實質相等性。但是，MEDDEV 2.7 / 1第4版，設定在技​​術特徵上係為相同的條件[9]時使用。使用條件應以待評估器材和假定實質相等的器材之間，在安全性和臨床性能方面，沒有臨床意義的顯著差異。有關的進一步指引評估［類似］，另請參閱該指引第4節。

(b) 在考慮技術特徵的兩個定義時，為器材的規格和屬性提供了不同的範例。這些例子僅屬示例，且僅應視為示例。當考慮與另一個器材為實質相等時，不得將其視為技術特徵的規格和特徵的詳盡清單。但請注意，MDR特別指出，軟體演算法在器材和假定為實質相等的此器材兩者間應當相似。這種相似包括軟體驅動程式中的軟體演算法或影響器材的使用程度，以及預期單獨使用時的軟體[10]。此處是考慮軟體演算法的功能為主旨，亦須考慮軟體演算法的臨床性能和預期用途，在展示軟體演算法的實質相等性時皆應慎重考慮之。但是，若以為此處係要求展現軟體編碼的相等性，則屬非是，前提是該軟體編碼的開發符合國際標準，合乎醫療器材軟體的安全設計和確證[11]。

僅使用於器材的軟體形態（例如：展示圖形化使用者介面），並無任何醫療目的[12]（係指診斷、治療等功能），只要是可以合理佐證說明，不會負面地影響器材的可用性，安全或臨床性能，則毋須考慮實質相等性的相似性問題。
註腳：

[9] [使用條件]之于技術特徵可以是環境因素，如器材使用當下的磁場、溫度、濕度、運輸期間的狀況等。
[10] 參見MDCG指引2019-11醫療軟體規格承認及分類指引，配合(EU) MDR 2017/745及(EU) IVDR 2017/746
[11] 參見IEC 62304醫療器材軟體生命過程，及IEC 82304-1，健康軟體—第一部份—產品安全一般要求。
[12] 參見MDR, 2(1)定義。

3.2 生物特徵

MDR附錄XIV, A部份第(3)項。	MEDDEC 2.7/1, 第4版附錄一
該器材使用相同的材料或物質，接觸相同的人體組織或體液，類似的種類和接觸持續時間，物質的釋放特性相似，包括降解產品和滲出物質	對於接觸人體的器材，使用相同的材料或與相同的人體組織或體液。 可以預見到例外情況，接觸無損傷的皮膚之器材和小組件；此種情況，依風險分析結果可能允許使用類似的材料，惟須考慮類似材料的性質和作用。

(a) 製造商必須考慮MDR中的相關文字陳述要求，並充分敘述所有適用的特徵。MEDDEV 2.7/1 ,第 4版中縷述的例外情況，在MDR範疇內，未使用相同的材料則屬不能接受。

MDR 要求在展現實質相等時應考慮生物特徵，即該器材使用與相同的人體組織或體液接觸的相同材料或物質，進行類似狀態和持續時間的接觸方式，以及具有類似釋放特徵的物質，包括降解產生物和可浸出物，方視為假定的實質相等器材。【相同材料或物質】與【物質的類似釋放特性】之間的區別，須考慮到，即使原材料相同，加工、設計和使用環境也可能帶來微小的變化。

加工可以通過改變材料屬性和/或引起不同的應力，使材料更容易降解。例如，酸鹼度(pH)或氧化應變激起的小變化，可以增加或減少釋放型特徵。因此，應評鑑最終成型的完整器材。

(b) 在ISO 10993系列標準呈現的醫療器材生物相容性評估原則，採用ISO 10993-1基於風險的生物評估方法[13]以及材料特徵。
註腳：
[13] ISO 10993-1醫療器材生物評估—第一部份—醫療器材風險管理過程的測試和評估，包括並行ISO 10993標準系列。

此外，還採用ISO 10993-18，涵蓋材料的化學特徵，以明確識別各式材料，並估計最終的器材中可浸出物的類型和數量。該標準的附件C涉及生物等同性。ISO 10993-17 包括可浸出物質的毒理學風險評鑑原則。可浸出物可能包括器材於製造過程的材料或其他物質的降解產物或其他物質，但也包括製造過程或滅菌過程中的殘留物、或遭受不同程度的污染等。因此，為了考慮實質相等性，應考慮最終成型的器材之特性和特徵。

對於可降解材料，ISO 10993的第 13、14 和 15 部分，涉及降解產品的識別和定量化。請注意，ISO10993 系列標準中可能還有其他與係稱器材相關的部分。

(c) MDR 對由擬引入人體的物質或擬引入人體並由人體吸收或局部擴散的物質組合而組成的器材做出額外要求[14]。為考慮實質相等性，這些物質應相同。

這些器材不是藥品，但為了進行符合性評鑑，它們應符合第2001/83/EC號指令附件一規定的相關要求，用於評估吸收、分佈、代謝、排泄、局部耐受性、毒性、與其他器材、藥品或其他物質的交互作用、以及潛在的不良反應的可能性。即意味著，為了在MDR要求裡展現實質相等性，應考慮到上述面向。

提請注意，公告機構應就人體吸收物、或其器材或新陳代謝產出物，向藥品主管機關或EMA[15]，徵求主管當局的科學意見的要求[16]，即符合第2001/83/EC號指令[17]附件一規定的有關要求，若須按照《MDR》佐證說明實質相等性，前述事項亦適用於受到評估的器材。

(d) 實質相等性的展現也可能涉及具有輔助藥用物質（發揮效用）的醫療器材，例如：塗藥支架，或粘附肝素的中央靜脈導管。

MDR要求[18]在證明實質相等性時應考慮生物特徵，包括有關器材和假定為實質相等器材使用【與同一人體組織或體液接觸的相同材料或物質】。這也適用於藥物和任何相關的輔料/塗層。

輔料/塗層可能具有重大效應，例如：若僅適用於支架局部效應的藥用物質的釋放特徵產生顯著效應，從而對臨床性能產生重大效應。

在所有情況下，對於所評估的器材，公告機構應[19]

• 查證該物質作為器材的一部分的有作用性質，同時考慮到該器材的預期用途，以及
• 徵求藥品主管機關或EMA的科學意見，以確保使用輔助藥用產品的品質、安全性和利益/風險，包括對製造過程是否進行了充分評鑑。

提請注意，具有輔助藥用物質（發揮效用）的醫療器材為第 III 類器材[20]。如果製造商打算宣稱與未由他製造的器材實質相等，MDR 要求兩個製造商有一份書面合約，明確允許第二個器材製造商持續地提供完全存取前者的技術文件[21]。

製造商不能宣稱器材與輔助藥用物質係與沒有輔助藥用物質的器材的實質相等性，反之亦然。例如：肝素塗層導管的製造商不得宣稱與無藥物導管實質相等，即使兩個導管的其它事項都是相同的[22] 。另請參閱該指引第4節。

同樣地，製造商不得宣稱輔助藥物與【獨自使用】的藥物實質相等。

註腳：
[14] MDR附錄一，12.2。
[15] EMA European Medicines Agency 歐洲藥品局。
[16] MDR, 附錄IX, 第2章，5.4(b)。
[17] 2001/83/EC係人體用藥物指令。
[18] MDR, 附錄XIV, A部份(3)第3槓。
[19] MDR, 附錄IX, 第2章，5.4(b) & (c)。
[20] MDR附錄VIII, 第14條。
[21] MDR第61(5)條。
[22] MDR, 附錄XIV, A部份(3)。

3.3 臨床特徵

MDR附錄XIV, A部份第(3)項。	MEDDEC 2.7/1, 第4版附錄一
該器材使用於相同的臨床條件或目的，包括類似的嚴重程度和疾病階段，在身體的同一部位，在類似的人群，包括年齡，解剖學和生理學; 具有相同種類的使用者; 具有類似的相關重要性能，以特定預期目的之期望的臨床效應。	- 用於相同的臨床狀況（包括適用時類似的嚴重程度和疾病階段，相同的醫療指示），和 - 用於相同的預期目的，和 - 在身體的同一部位使用，和 - 用於類似的人群 （這可能涉及年齡，性別， 解剖學，生理學，可能其他方面），和 - 預計不會提供明顯不同的性能（在相關重要性能中，如預期的臨床效果、具體預期用途、使用持續時間等）

(a) MDR添加要求，製造商須比較臨床特徵，該器材應具有相同的用戶類型。MDR 明確指出，使用者是指使用器材的任何醫療保健專業人員或普通人[23]，普通人是指未接受過相關醫療保健或醫療學科領域正規教育的個人[24]。因此，製造商在考慮有關器材與假定的同等器材之間的實質相等性時，必須考慮目標使用者的能力或知識是否產生任何關聯到安全性、臨床性能和結果。例如：使用在專業用途的器材以及居家使用，惟係使用於相同臨床目的之器材，可能具有不同的安全和性能剖繪，因為它們面對的不同使用環境。

(b) MDR 沒有明確說明醫療器材需要使用與實質相等器材相同的醫療症狀、性別和持續使用時間。然而，依現今瞭解方式，一般來說，MDR要求這兩種器材應當使用於相同的臨床狀況或目的，包括類似的嚴重程度和疾病階段，並具有類似的相關重要性能，這也是在MEDDEV 2.7/1第4版中予以描述的情形。MDR中的「預期目的」[25]定義以及器材經由「臨床性能」[26]（包括可測量的「臨床益處」[27]）展現其預期目的之能力也呼應了上述事項。

註腳：
[23] MDR, 第2(37)條。
[24] MDR, 第2(38)條。
[25] MDR, 第2(12)條。
[26] MDR, 第2(52)條。
[27] MDR, 第2(53)條。

（未完，見續篇）

醫療器材導入人工智慧和機器學習的前瞻指引

楔子

運用機器學習（ML, Machine Leraning）在醫療診斷和治療過程時，既提供醫療建議，又收集臨床應用資料，已經變得越來越普遍，考慮到各國法規要求和產品標準的多方交錯複雜性，卻未及時呈現如人工智慧（AI, Artificial Intelligence）的較新技術可能帶有的機會與風險。醫療器材產業急需有關設計和開發使用人工智慧與機器學習時，能夠結合ISO 14971醫療器材風險管理過程等國際標準保持一致性的指引文件。

美國的醫療器材促進協會（AAMI）及時伸出援手，在2023年3月出版技術報告，供醫療器材製造商參考運用，建構整合人工智慧與機器學習的風險管理過程。略感欣慰之事係該指引並不提供新的風險管理過程或擴展ISO 14971：2019已有的要求。
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指引名稱：

• AAMI TIR 34971:2023 Application of ISO 14971 to machine learning in artificial intelligence ‒ Guide 《ISO 14971 在人工智慧內機器學習中的應用—指引》
• BS/AAMI 34971:2023 Application of BS EN ISO 14971 to machine learning in artificial intelligence ‒ Guide 《ISO 14971 在人工智慧內機器學習中的應用—指引》

圖1：指引目錄

背景資訊

在產品中使用機器學習模式，必然會帶給最終使用者大量潛在的新風險、不能預見和不熟悉的風險。

場景1：風險分析時，必然從識別和記錄器材及描述預期使用開始。但是，如果係稱器材使用人工智慧與機器學習模組，則風險小組提出關於預期使用和可預見的錯誤使用的情境，顯然不宜侷限在既有之醫療器材的情境和過往經驗得知的問題。

該指引可以提供幫助，指出可能需要提出哪些面向的問題，例如：

• 是否為提供診斷或治療建議的軟體?
• 哪些資訊對受到影響的使用者甚為重要?
• 系統是否告知或主動通知該等資訊給利益相關者?
• 器材是否具備臨床管理機制?
• 臨床實務上，系統是否提供相同功能的非機器學習方式的選項?
• 該器材是否具有自適應功能，如：監督、量測、取樣?
• 該器材的自主治理能力與程度位於何種範圍?
• 該器材是否具有與時俱進的學習能力? 操作者是否可以調整其性能及應用特性嗎?
• 如果可以，是哪些調整?
• 該類調整是否有限制範圍?
• 是否受到監督?
• 如果該系統具有與時俱進的學習能力，是否有可能會影響其預期使用方式?

該指引第5.3節，識別安全有關的特徵，文中提供大量有關使用人工智慧和機器學習時要注意的相關資訊。

圖2：機器學習的應用面向

資料管理 Data Management

資料管理的領域跨越廣闊的範圍，該指引樂於提出需要考慮某些特定問題：資料完整性、一致性和正確性。資料品質和模型複雜度對於效能、風險、適用性和泛化會有何種影響？此處取決於係稱器材的具體情況。有鑒於本諸機器學習的醫療器材在提供給患者使用前，需要對收集來的資料進行「訓練」，因此牽連到資料管理相關的風險有很多項。

儘管可以列出冗長的名單，指引中提供幾種器材的示例，並提示將該等問題納入風險管理活動的一部分。其中一些最關鍵的問題如下（非完整列出）：

• 資料不正確
• 資料不完整
• 資料中異常值的處理不正確
• 不一致的資料，因為來自不同的源頭，例如：
• 受個人信念或觀點影響的主觀資料
• 不足以代表器材實際使用中資料品質的典型資料

有缺陷的資料可能會導致 人工智慧與機器學習模型的效能惡化，以及與此等資料品質問題密切相關的各型各類危險，且資料屬性的設定與歸併須納入風險管理過程，包括用於減輕其對績效和安全衝擊的控制措施。指引另外提出「偏差/方差權衡」的問題，此問題是開發 人工智慧與機器學習模型時的一個基本問題，以及需要妥切地考慮管制模型開發複雜性的問題。

偏差 Bias

考慮偏差是醫療和科學研究必不可少事項之一，以及醫療器材產品開發生命週期所需的統計學嚴謹性的基本支柱之一，當涉及採用機器學習的醫療器材的性能時，偏差是潛在風險的主要來源。該指引適當地關照，雖然眾人皆曾感受到偏差可能會對模型表現產生正面和負面的衝擊，儘管並非所有偏差本質上都會產生負面效果，但宜於考慮許多不同的方法以訓練機器學習演算法的資料，指引中詳細討論幾種具體可以衝擊 人工智慧與機器學習模型的偏差類型，如：

• 隱含偏差
• 選擇偏差
• 非正常狀況
• 代理變量
• 來自實驗者的偏差
• 來自分組歸因的偏差
• 混雜交錯的變量

該指引重點地介紹資料缺失、樣本偏差（當資料並非隨機收集而來時）和覆蓋偏差（當資料與目標群體未能匹配時），將如何導致選擇偏差，從而對產品安全性和有效性可能造成潛在的風險。考慮合宜的緩解措施，該指引建議在資料收集結束階段執行資料集查證，以確保資料集對應預期對象的適宜程度、適切性及適當分佈。此外，器材製造商亦須考慮並評估偏差如何在開發階段之外引入危險和危險情況。例如：宜評估識別風險等級的決策器材的人機使用者介面的設計，以確保模型報告通過計算而來的風險之方法不會引入偏差，或者引起/造成使用者b遭受不當影響。

資料存儲、安全性和隱私性 Data storage/security/privacy

資料儲存、安全性和隱私性已成為所有組織的關切焦點，因為忽視或淡然面對之將會帶來業務和法規風險。 人工智慧與機器學習式的醫療器材有什麼特別之處？在網路安全方面，該指引舉出一個針對醫學影像分類器的對抗性攻擊的衝擊為例，其中細微的影像變化可能導致完全不同的高置信度分類。雖然將家貓誤分類為酪梨醬是個有趣的誤會，但其影響遠大於僅止是將家貓錯誤分類為酪梨醬一事的單純危害，雖然機器學習模組運作的任務，從程式設計上看是相同的步驟，並且承辦人員可以在網際網路上免費獲得分類時會用到的軟體工具。機器學習應用程序的開發、測試和訓練中使用的資料，可能是懷有隱密惡意參與者的誘惑性目標。

正如該指引所指出的示例，儘管由於機器學習模式的不透明性質，即使採取多角度方式確保網路安全的技術將適用於機器學習，但個別情況的差異性及不定期發生的機率，可能很難檢測安全性何時受到損害；亦即意味著任何在其器材中使用機器學習的醫療器材公司都需要維持監督其產品的性能，並採取適當因應措施以確保個人敏感性或隱私資料免除不當的侵犯。

過度信任 Overtrust

過度信任是指使用者對技術產生信心的趨勢，當人們對科技的依賴超出工具現有的能力，即即使某種操作情境顯然提醒使用者應該持懷疑態度，使用者寧願選擇依賴技術並信任該技術，以至於不自覺地將患者置於不確定的風險時，就會出現過度信任的危險。 當使用者：

• 對應用程序的能力產生超過合理程度的信心。
• 承擔的風險低於實際面對的風險，並委託給機器學習的模組逕行處理。
• 當工作量很大時。沒有時間自己做某件事，或未能仔細檢查工作成果時，有很大可能賦予信任機器學習的應用程序。
• 對自身處理任務的能力略顯信心不足，遂提出申請機器學習的應用模組。

該指引舉出若干情境下可能浮現的不同場景，以及需要進行後繽監督以確定何時可能發生這種情況，以便採取適當的對應措施。該指引提出一個有意義的補強點，建議揭露對 人工智慧與機器學習性能的信心，可以採用之以供過度信任情境的風險控制措施，因為設置的防範措施將擷取和錨定使用者對器材性能的期望。該措施的有效性可以作為開發期間可得性評估的一部分，納入任務執行時的評估和量化指標，並配合監督部署後的運作狀況。

自適應系統 Adaptive systems

與不會隨著時間變更設定事項的傳統軟體系統不同，隨著時間的推移不斷學習的自適應系統能夠在部署後繼續從新的觀察中學習，持續不斷地收集應用期間的資料，因此理所當然地受到了醫療產業、主管機關及利益相關者的特別關注，因為此項功能代表人工智慧與機器學習系統的獨特功能。這對醫療器材的變更控制提出了新的挑戰。雖然並非所有 人工智慧與機器學習系統都能夠做到這一點，但該指引 建議採用自我查證、回溯和上市後查證過程等選擇型項目，對自適應算法進行連續查證的方法，如果性能超出法規、標準或現今科技實務的約束型指標，則可能允許該系統退回到先前通過查證的模型及軟體版本。以防止具備此種功能的自適應系統醫療器材所帶來的風險。

整體剩餘風險

風險管理過程的關鍵部分是評估整體剩餘風險。對於任一種醫療器材來說，此步驟都是一個相對較為困難的過程，而採用人工智慧/機器學習的器材進一步增加了挑戰的難度。該指引為此另提供一些建議，關於如何執行此種評估。為了使用者、稽核員和主管機關在內的所有利害關係人之需，大致說來，宜考慮：

• 記錄演算法結果；
• 挑選、決定及預測閾值的影響；
• 公平性測試和挑選合宜的效能指標；
• 展示各項控制措施的合理性；
• 須嘗試量化選擇的管制措施產生的剩餘風險；
• 模型輸出結果的可解釋性；
• 在可能的情況下，須適當地記錄有關特徵權重的資訊。

該指引亦包括有關從風險分析中長年累積得到的經驗，有利地應用於風險評鑑、風險控制、剩餘風險評鑑，風險管理審查以及生產和後生產活動的資訊。

再次強調，對於使用機器學習的醫療器材，儘管上述特徵可能是唯有機器學習模組才有的安全相關事項，但並不需要改變ISO 14971中敘述的風險管理過程。

TIR34971附件中包含哪些內容?
該指引附件提供對本文提到的概念和示例，配合相關的說明內容。

• 附件A 敘述符合ISO 14971的風險管理流程，在瀏覽技術報告時值得作為參考。
• 附件B 提供與機器學習相關的危害情況示例，以及此等危害情況的相互關係、可預見的事件序列、危險情況、危害和風險控制措施。
• B.1 與機器學習相關的危險示例
• B.2事件與狀況示例
• B.3 危險、可預見事件序列、危險狀況、傷害及潛在風險控制措施的相關性示例
• 附件C 指定使用具有機器學習組件的器材適當執行風險管理過程可能需要的人員資格，以滿足人員適任性要求。
• 附件D 涵蓋自適應系統的注意事項。係風險管理的重要組成部分，因為系統中的自主層級會影響器材的風險。具有某些特定程度的自適應系統醫療器材，將需要特定的風險控制措施，以確保其安全性和有效性。
• D.1 IMDRF SaMD分類
• D.2 採用SaMD分類於自適應系統的可能性

結語

雖然此文僅討論該指引涵蓋的幾個事項，但關於醫療器材帶有人工智慧與機器學習的風險管理過程方面，顯然還有很多需要嘗試、探索、理解、消化及融合的地方。該指引的及時出現提供了揭露人工智慧與機器學習相關風險的視角和緩解工具，採用類似於ISO 14971:2019及 ISO/TR 24971：2020 的章節，可供製造商在風險管理過程中將之文件化。隨著越來越多基於人工智慧與機器學習的醫療器材在全球範圍內放入市場，還有更多的新型或添加機器學習的醫療器材正在開發中，該指引值得醫療器材產業界的重視與採用。

（本篇竟）