醫療器材臨床試驗的研究者手冊(IB)內容簡介 （六之四）

（見前篇）

2.3 臨床前評估：（續）

包裝的確效：

包裝系統需要針對無菌和非無菌設備進行確證。描述如何確證包裝的能力，以確保器材保持其完整性，並在適用的情況下保持無菌性，同時考慮其配銷和儲存（由製造商指定）的過程與各種環境作用所施加在器材包裝的影響。

在無菌包裝的情況下，確證包裝保持無菌的能力相當重要。對於包裝的其他情況，例如：機械和熱穩定性，也可能需要做成包裝確證過程及結果。

動物實驗：

若適用時，請包括已進行的所有體內動物試驗的摘要（僅列出外部參考文件並不足夠）。每個摘要都應包括有關進行試驗的實驗室的資訊，以及研究設計選擇的事項，包括：

• 使用的物種，品種
• 每組動物數量
• 動物年齡
• 良好實驗室實務(GLP) 狀態（如果不是 GLP，則應佐證說明如何滿足此項條件）
• 所用器材的版本
• 挑選或未具備對照器材，並給出佐證說明
• 曝露時間
• 採用標準（如果有的話）
• 結果
• 結果評估

須提供製造商執行分析的整體概述。須提出驗收準則、結果、任何偏差和結論。任何值得注意的發現都須要提及並討論之。

對於非 GLP 的研究，研究報告（可能由主管機關要求）應符合 ARRIVE 指引 （第2013年版） 或同等內容（在可能的範圍內）。

除研究者手冊(IB)提供的摘要外，建議委託者將臨床前動物試驗中參考的完整研究報告提交給主管機關。

2.4 現有臨床資料

根據MDR附錄XV第二章第2.4節，研究者手冊(IB)須包括現有的臨床資料，特別是以下資料：

• 來自與器材和/或實質相等或類似器材的安全性、性能、對患者的臨床受益之處、設計特徵和預期目的相關的直接相關科學文獻。
• 與同一製造商的同等或類似器材的安全性、性能、對患者的臨床受益之處、設計特徵和預期目的相關的其他相關臨床資料，包括上市期間、對性能、臨床受益之處。與安全相關問題的檢討改進、以及採取的任何矯正措施。

若適用時，須提供正在進行和已完成的研究器材臨床研究的匯整概述。建議以表格形式呈現臨床研究資訊，包括受試者數量、使用適應症、終結點等。此外，提供有關具有相似特性的器材之該等資訊，以及與其他使用時對治適應症相關的研究器材之臨床研究的資訊，可能屬於相關的內容而須一併提供。如果宣稱與前幾代器材或基於相同技術的競爭對手器材具有相等效果，則須根據 MDR 附錄 XIV 第 3 節和 《MDCG 2020-5 臨床評估—實質相等性—製造商和公告機構指引》之內容，採取必要措施展現實質相等性的情形。

匯整概述須提供有關先前臨床研究的充分和清晰的資訊，包括地點/研究中心、安全性和性能結果，以及對器材不良反應、嚴重不良事件 （SAE） 以及研究器材的任何修改或召回歷史的分析。

如果臨床研究採用分階段方式進行，並且研究擴展到初始階段未涉及的其他地點，建議在必要時檢討和更新研究者手冊(IB)，對當前狀態進行總結或執行期中分析，討論任何值得注意的資訊，例如嚴重不良事件 （SAE）。確保期中分析基於乾淨（未受到偏差影響）的資料。

對於在預期用途之外進行評估的帶有 CE 標誌的器材，以及存在前幾代上市器材的情況，請提供 第II至第III 類器材的最新定期安全更新報告 （PSUR） 或第 I 類器材的上市後監督報告 （PMSR） 的摘要敘述。

若適用時，須描述對器材的任何酌情使用，並提供有關使用範圍和任何相關發現（如果有）的資訊。

註：某種情況下，可能須擴大器材的可觸及性，在臨床上稱之為《酌情使用compassionate use》， 是當患有嚴重或立即危及生命的疾病或病症的患者，在沒有可比擬或令人滿意的替代療法選擇的情況下，獲得處於研究中的醫療產品（藥物、生物製劑或醫療器材）進行臨床試驗範圍之外予以治療的潛在方式。

2.5 臨床研究器材的風險管理

根據MDR附錄XV第二章第2.5節，研究者手冊(IB)須包括受益—風險分析和風險管理的綜合摘要，包括有關已知或可預見的風險、任何不良副作用、禁忌症和警告的資訊。

對 CE 標誌器材進行臨床研究的申請者在獲得 CE 標誌的預期目的之外進行研究，需要確保使用差異（例如不同的持續時間、地點、用戶或患者群體）以及由此產生的任何新風險已在風險管理中得到適當解決，並在研究者手冊(IB)中加以描述。著重描述風險管理過程，包括描述風險分析、風險評估和風險控制/緩解（最後一部分包括受益—風險分析）。亦須描述用於分配傷害的概率和嚴重程度的等級，以及使用的風險可接受性準則（換句話說：什麼情況下，器材的受益大於風險？）

更多有關風險管理在醫療器材中應用的資訊，請參閱 ISO 14971：2019 和 ISO/TC 24971：2020，以及 ISO 14155：2020 附錄 H關於 ISO 14971 在臨床研究中的應用。

註：

• 參見《醫療器材風險管理邁步走》介紹ISO 14971。
• 參見《醫療器材風險管理—通用篇》介紹ISO/TC 24971。

主管機關得要求提供風險分析表、風險管理計畫及/或風險管理報告，以及特定試驗之實際資料及評估結果。如果研究者手冊(IB) 引用上述這些文件，則研究者手冊(IB)應提供引用該等文件中實際產生關聯興趣的部分。

風險分析類型的一些示例：

• HAZOP：危險性和可操作性研究（見另文介紹：《醫療器材風險管理—技術篇》）
• FMEA：故障模式和影響分析（見另文介紹：《運用FMEA做醫療器材風險管理，對嗎？》）
• FTA：故障樹分析（見另文介紹：《醫療器材風險管理—技術篇》）
• （過程的）程序分析

註：參見IEC 60812:2006 關於FMEA的日本工業規格（JIS）C 5750-4-3:2011 FMEA翻譯的網頁版。

上述風險管理方法和技術通常應結合使用，以便識別和管理所有合理可預見的風險。

詳細說明使用哪些資訊以估計風險。例如：已發佈的有關類似器材、專家評鑑、試驗或模擬的標準或文獻。

描述用於機率和嚴重性估計的矩陣維度有很大作用。例如：是 3 × 3、4× 5、或5 × 5 的風險矩陣嗎？提請注意，具有五個以上層級的矩陣可能需要大量資料，才能區分各個層級，並避免各層級之間重疊。須記錄選擇矩陣的基本原理，及用以評定結果的分數。還需要注意的是，僅只有三行或列的矩陣可能尚不夠準確，無法依此做出適當的決策。做成的矩陣不需要行列平衡。例如：4 × 5 矩陣可能適用於特定的應用領域。對於 1：10、1：100 等概率水準，可以使用在估算階段。惟須根據與係稱器材、其預期使用和使用者等各個相關內容來選擇嚴重性等級。

須採取風險控制措施，盡可能降低已識別的風險。風險控制措施通常按優先順序分為三大類：

• 透過安全設計和製造，消除與/或降低風險，例如：透過臨床前測試和臨床前評估識別風險，並在臨床研究之前更改設計或製造方式；在臨床研究申請開始之前完成實驗檯測試、臨床前評估以及設計查證和確證；設計根據相關國際標準、共識指引文件和良好臨床實務進行的臨床研究；僅在專門的臨床地點進行研究，研究人員符合特定的專家準則。
• 保護措施，例如，器材的實際保護措施；在臨床研究的背景下，分階段入組和臨時預先指定的受試者安全評估、預先設定的停止規則、具有更有利的受益—風險狀況的侷限型研究人群、獨立研究監督（例如：資料監測委員會、臨床事件委員會）、頻繁和準確地報告和調查 SAE 和器材缺陷 （device deficiencies, DDs, 參見MDR第2(59)項）， 準確記錄 AE/SAE/DD，包括：時間和臨床背景、以及對所提供的任何醫療干預措施和相關結果的描述。
• 安全資訊和剩餘風險的溝通，例如：透過患者資訊表；對研究人員進行有關剩餘風險的訓練；在標籤、使用說明和研究者手冊(IB)中提供警告、注意事項和禁忌症：優化各個研究站點間的溝通，以便快速溝通並通知研究站點任何新出現的風險；與倫理委員會（ethics committee, 參見MDR第2(56)項）和主管機關溝通安全資料和剩餘風險，以確定是否需要採取任何額外的受試者保護措施。

請在研究者手冊(IB)提供任何已識別的剩餘風險（residual risks）的資料，包括對這些剩餘風險的受益—風險分析。請提供研究器材的警告、預防措施和禁忌症清單。

預期的嚴重不良事件 （SAE） 和嚴重的器材不良反應 （SADE）

根據組織內部風險管理文件，贊助者應評鑑嚴重不良事件（SAE）和嚴重器材不良反應（SADE）的預期發生頻率。該評鑑的結果允宜以表格形式呈現在 研究者手冊(IB) 中。下表是要包含的事件的建議特性示例。

註：SADE：Serious Adverse Device Effects嚴重的器材不良反應。

預期的 SAE/SADE	與設備或程序相關	發生機率	參考（這些數字的基礎）

此等表格將幫助贊助者履行其有關器材風險評鑑和相關程序的責任。亦可用於主管機關在研究進行期間評估臨床研究和安全受益—風險情況的繼續追蹤後果。當使用相同的來源時，若贊助者和主管機關之間認知狀況差異時，可以降低風險。

在 SAE 報告的安全性分析中，上述表格將有助於確定臨床研究的受益—風險比率是否因通報的 SAE/SADE 而發生變化。當報告SAE/SADE 時，可以將其與表格進行比較，以確定它是否被列在預期的 SAE/SADE 中，並且可以將 SAE/SADE 的觀察/報告頻率與預期/先前報告的頻率進行比較。

提醒贊助者，如果出現可能嚴重影響受試者的安全、健康或權利、或影響臨床研究產生的臨床資料的穩健性或可靠性的新資料，應在一星期內通知正在進行臨床研究的歐盟成員國（參見MDR第75條）。新資料需要反映在向主管機關發出重大修改通知時所附上的更新文件。在進行臨床研究期間更新研究者手冊 (IB)時，贊助者應使用最新資訊（包括正在進行的臨床研究產生的安全報告）修改表格內容。

進一步鼓勵贊助者將預期 SAE 表格中的資訊鏈接到 IMDRF 代碼（參見IMDRF的指引文件），該代碼將在未來的歐洲醫療器材資料庫 （EUDAMED）中使用，並且已經在製造商事件報告 （MIR，及問題與說明指引）中予以採用。此舉得以支援器材產業界各個社群 （包括：製造商、主管機關、公告機構） 全面了解器材在整個生命週期中的安全性。

2.6 含有藥用物質或使用人體或動物源（或其衍生物）的去活性組織或細胞製造的器材（包括有關藥物或組織、細胞或其衍生物的詳細資訊）

根據MDR附錄XV第二章第2.6節，研究者手冊 (IB)應包括有關藥物或組織、細胞或其衍生物的詳細資訊，以及有關物質或組織、細胞或其衍生物是否遵守相關一般安全和性能要求以及具體風險管理的資訊， 以及納入此類成分與器材的臨床受益和/或安全性相關的附加價值的證據。

請注意，應使用指令 2001/83/EC 附錄 I 中規定的方法查證該等物質的品質、安全性和有用性，因為若是單獨使用該等物質，將被視為該指令第 1(2)點所指的藥用產品（參見MDR附錄一第12.1節）。

對於未經更改但在預期目的之外使用的帶有 CE 標誌的器材，公告機構在符合評鑑期間可以考慮適當對應下述之品質面向，並且提交的證據可以相應地採用之。

（未完，見續篇）